Paracetduo (500 mg paracetamol/65 mg koffein) ble lansert i Norge 1. februar 2013, med indikasjon lette til moderate akutte smerter og profylaktisk bruk under legekontroll, og doseres likt med de rene paracetamol-preparatene (1). Det har vært diskusjon i media, og det er en tydelig skepsis til produktet blant fagpersoner (2). RELIS har i denne sammenheng fått spørsmål om dokumentasjon av effekt, virkningsmekanisme og risiko for avhengighet og utvikling av medikamentindusert hodepine.

Budskap

• Koffein som adjuvant til paracetamol kan øke den smertelindrende effekten for 5-10 % av pasientene.
• Virkningsmekanismen for denne tilleggseffekten er ikke klarlagt per i dag.
• Nytteverdien av kombinasjonspreparat med paracetamol og koffein i en befolkning der kaffekonsumet er blant de høyeste i verden er trolig liten.

Generelt om koffein

Koffein (1,3,7-trimetylxantin) forekommer naturlig i planter som kaffe-, guarana- og tebusken, og klassifiseres som en mild stimulator av sentralnervesystemet (3,4). I Norge finnes 100 mg koffeintabletter som reseptpliktig legemiddel (5), mens det i Sverige finnes som reseptfritt legemiddel i samme styrke med dosering 1-2 tabletter 1-3 ganger per døgn (6). I Norge er øvre grense for tilsatt koffein til drikkevarer 150 mg/L, mens det i våre naboland og det meste av Europa er 320 mg/L. En 1,5 dl kopp med filterkaffe vil normalt sett inneholde 80-90 mg koffein, og er dermed sammenlignbar med koffeininnholdet i en dose Paracetduo (4). Toksisk og dødelig dose koffein er oppgitt å være henholdsvis 20 mg/kg og 150 mg/kg (6).

Koffein og smertelindring

Koffein som adjuvant i legemiddelpreparater er utbredt internasjonalt, mens det i Norge frem til nå kun har vært kombinert med fenazon i legemidlene Fenazon-Koffein og Fenalgin (7). Koffein kan kombineres med legemidler på grunn av sine sentralstimulerende effekter, men her vurderes de smertelindrende egenskapene. En nylig publisert Cochrane-utredning konkluderer med at koffein som adjuvant til paracetamol eller ibuprofen for akutte smerter hos voksne, medfører at 5-10 % flere pasienter oppnår god smertelindring.  Ved et tillegg av 100 mg koffein var smertelindringen uavhengig av valg av analgetika og smertetilstand. Spesifikt for paracetamol var åtte studier med 3422 deltagere, og en paracetamoldose på 500 til 2000 mg som var inkludert i utredningen. Andelen deltagere som fikk minst 50 % smertelindring med koffein som adjuvant var 67 %, sammenlignet med 60 % for paracetamol alene. Studiene er utført for hodepine, menstruasjonssmerter og postoperativ smerte etter fødsel eller tannbehandling, og resultatene viste en signifikant effekt for alle tilstandene. Deltagerne i studiene var minst 16 år og hadde en akutt smertetilstand, ideelt moderat til sterk smerte men mild til moderat smerte var også inkludert i analysen. De inkluderte studiene brukte forskjellige skalaer for å måle smerteintensitet eller smertelindring, som så ble standardisert som beskrevet i Cochrane-utredningen (8).

Virkningsmekanisme

Virkningsmekanismen(e) for koffeins smertelindrende effekt og/eller adjuvans av smertelindrende egenskaper til andre legemidler, er per i dag ikke klarlagt. I prekliniske dyremodeller er det vist at koffein i seg selv kan ha smertelindrende egenskaper; avhengig av dyreart, smertemodell og koffeindose. Selv om disse resultatene ikke kan overføres til mennesker, viser det at koffein har en rolle i oppfattelse og/eller overføring av smertesignaler. Ved koffeinkonsentrasjoner som normalt oppnås ved inntak av koffeinholdige produkter hos mennesker, er et hovedfokus koffeins antagonistiske effekt på adenosin A1-, A2A- og A2B-reseptorene (8,9). Koffeins andre farmakologiske effekter som hemming av fosfodiesterase, Ca2+ frisetting og blokkering av GABAA reseptorer er lite trolig involvert ved et normalt inntak av koffein. Adenosin er involvert i flere aspekter av smerteregulering, avhengig av reseptor subtype og vevslokalisering (9). Følgende mekanismer er i litteraturen foreslått som forklaringer på koffeins adjuvante smertelindrende effekt (8):

• Nedregulering av cox 2-produksjon via blokkering av adenosin A2A-reseptor.
• Blokkering av perifer adenosinsignalering og aktivering av sentrale noradrenerge baner (undertrykker smerte).
• Fravær av hemmende adenosineffekt på sentrale kolinerge nerveterminaler.
• Endringer i stemningsleie som påvirker den sentrale smerteoppfatningen.
• Redusert levermetabolisme grunnet redusert blodgjennomstrømning til lever.
• Økt opptak av paracetamol fra tarmen grunnet redusert pH i magesekk og økt regional blodgjennomstrømning (10). 

Absorpsjonseffekten som beskrives i referanse 10 er en marginalt raskere stigning i plasmakonsentrasjonen av paracetamol fra et kombinasjonspreparat med koffein, sammenlignet med samme dose (1000 mg) paracetamol gitt alene. Arealet under konsentrasjonskurven for paracetamol i løpet av 6 timer var imidlertid ikke signifikant forskjellig mellom de to preparatene.

Koffein og avhengighet

Koffein har vært studert i sammenheng med utvikling av avhengighet, toleranseutvikling og misbruk. Koffein oppfyller enkelte kriterier for avhengighet gitt i Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders 4th edition (DSM IV) definisjonen av avhengighet, hos American Psychiatric Association. Ut i fra kriteriene er koffein ofte betegnet som et legemiddel som medfører en atypisk avhengighet. Bakgrunnen for denne betegnelsen er de bifasiske farmakodynamiske effektene til koffein. Ved lave doser får man økt oppmerksomhet, konsentrasjon, velhetsfølelse, økt energi, ønske om å sosialisere seg og motivasjon til å jobbe. Høye doser medfører angst, anspenthet, rastløshet og søvnløshet. På grunn av disse doseavhengige effektene er koffeininntak typisk selvregulerende, i motsetning til sentralstimulerende avhengighetsskapende stoffer som kokain og amfetamin. Ved kontinuerlig inntak utvikles det toleranse mot enkelte av koffeins effekter, som anspenthet, angst, skjelvenhet/nervøsitet, påvirkning av blodtrykk, hjertefrekvens og effekt på diurese. Det utvikles derimot minimalt med toleranse mot koffeinindusert oppmerksomhet og våkenhet (11). Bråseponering av koffein etter utvikling av toleranse kan medføre seponeringssymptomer som irritabilitet, rastløshet, sløvhet og hodepine (2). Symptomene oppstår etter 12-24 timer med avholdenhet, og topper seg 20-48 timer senere. Symptomene kan oppstå samlet eller hver for seg og med varierende intensitet, men er vanligvis ikke skadelig og er selvbegrensende. Det må bemerkes at koffein vanligvis inntas i form av drikker som kaffe, te og de såkalte energidrikkene. Det har dermed vært foreslått at faktorer som smak og lukt i tillegg til den sosiale sammenhengen de inntas i, kan ha en viktig rolle i forhold til misbrukspotensialet (11).

Medikamentindusert hodepine

Det er en klinisk veletablert problemstilling at langtidsbruk av akutt symptomatisk analgetika kan medføre medikamentindusert hodepine (MOH). Prevalensen synes å være 1-2 % av befolkningen, og kvinner og pasienter behandlet for migrene eller spenningshodepine er overrepresentert. MOH er registrert for opioider, paracetamol, ASA, NSAIDs, triptaner, ergotamin og kombinasjoner av disse, dog med tilsynelatende forskjellig frekvens. Frekvensen for legemidler assosiert med MO
H varierer fra land til land og er påvirket av en rekke faktorer, inkludert markedsføring av nye legemidler over tid og tilgjengelighet av legemidler. I mange europeiske land var det frem til midten av 1990-tallet kombinasjonspreparat med kodein eller koffein, eller ergotalkaloid kombinert med koffein, som var hyppigst assosiert med MOH. I USA var det smertestillende barbituratet bubalbital kombinert med paracetamol, ASA, kodein eller koffein hyppigst assosiert med MOH. Etter introduksjonen av triptaner er det mulig trenden går mot mer MOH assosiert med bruk av triptaner (12).

Oppsummering

Ved å tilsette koffein til paracetamol vil 5-10 % flere pasienter få god smertelindrende effekt, sammenlignet med behandling med kun paracetamol. Det kan dermed spekuleres i at 5-10 % av pasientene som i dag behandles med kombinasjonen paracetamol/kodein, i stedet kan behandles med ikke-opioide virkestoff. Virkningsmekanismen er ikke klarlagt, men det synes som at interaksjonen er på farmakodynamisk nivå. Koffein kategoriseres som et atypisk avhengighetsskapende legemiddel, med selvbegrensende forbruk på grunn av uønskede bivirkninger. Det er dermed ikke sannsynlig at Paracetduo vil misbrukes på grunn av avhengighet til koffein, som er en kjent problemstilling ved kombinasjonspreparater som kombinerer paracetamol og kodein. Medikamentindusert hodepine utløst av Paracetduo kan forekomme, men en eventuelt økt risiko sammenlignet med rene paracetamolpreparater er vanskelig å kvantifisere blant annet fordi koffein i de dosene som inngår i preparatet allerede er mye brukt i befolkningen. Tilsvarende er nytteverdien av kombinasjonspreparat med paracetamol og koffein i en befolkning der kaffekonsumet er blant de høyeste i verden, trolig liten.