Bivirkningsmelding:

RELIS mottok tidligere i år en bivirkningsmelding på legemidlet nilotinib (Tasigna) som er en potent BCR/ABL tyrosinkinasehemmer. Meldingen gjelder alvorlig aterosklerose i underekstremitetene og påfølgende amputasjon og dette mistenkes å ha sammenheng med nilotinib-behandlingen. Nilotinib er indisert ved behandling av voksne pasienter med blant annet nylig diagnostisert kronisk myelogen leukemi (KML) i kronisk fase samt ved resistens eller intoleranse overfor tidligere behandling, inkludert imatinib (Glivec). Den aktuelle pasienten ble behandlet med nilotinib i omlag fire år og i forkant av dette ble det gitt behandling med imatinib.

Utredning:

Nilotinib er angitt til å være 20-50 ganger mer potent enn imatinib og flere studier har vist lovende resultater ved behandling av pasienter med KML. Nilotinib er blitt beskrevet som et godt tolerert legemiddel med få alvorlige bivirkninger (1).

I preparatomtalen er arteriosklerose obliterans nevnt som en bivirkning av nilotinib med ukjent hyppighet (2). EMA skriver at det er rapportert om perifer arteriell okklusiv sykdom og at dette bør legges til som en mindre vanlig bivirkning i preparatomtalen av nilotinib (3). Det er publisert flere artikler det siste året hvor en mistenker en sammenheng mellom akselerert perifer aterosklerose og bruk av nilotinib (1, 4-6). Det er også beskrevet tilfeller der aterosklerose har ført til amputasjon i forbindelse med nilotinib-behandling (4). Høy fastende blodglukose er også rapportert med behandling med nilotinib og én av disse pasientene utviklet diabetes under behandlingen (1).

I tilfellene som omtaler mistanke om aterosklerose ved nilotinib-behandling i litteraturen hadde de fleste pasientene ingen kjent aterosklerotisk sykdom før oppstart av nilotinib (1, 4). Flesteparten av pasientene hadde imidlertid en eller flere risikofaktorer for å utvikle aterosklerose, noe som kan tyde på at nilotinib kan virke gjennom å trigge underliggende aterosklerotisk sykdom. Kort tidsintervall mellom oppstart av nilotinib og utvikling av aterosklerose kan også underbygge denne teorien. Det er imidlertid rapportert om stor spredning i tiden fra oppstart med nilotinib-behandling og inntreden av aterosklerotisk hendelse. Tidsintervallet har i litteraturen variert fra uker til flere år. Rask forverring av aterosklerose og dårlig respons på aterosklerosebehandling kan også tyde på at nilotinib, i samspill med andre risikofaktorer, bidrar til utvikling av aterosklerose (1, 4).

I kasuistikkene beskrevet av Aichberger og medarbeidere var aterosklerose i hovedsak lokalisert i underekstremitetene og i de små blodårene. Slike funn er karakteristisk for pasienter med diabetes mellitus, men er altså sett i forbindelse med nilotinib-behandling uten samtidig påvist diabetes. Aichberger anbefaler at pasienter som starter med nilotinib-behandling bør sjekkes for kardiovaskulære risikofaktorer, spesielt med tanke på aterosklerose og diabetes mellitus. Forfatterne har selv innført rutinemessig måling av fastende blodglukose og HbA1c før og under behandling (1, 4).

Mesteparten av datamaterialet som omhandler bruk av nilotinib er så langt relatert til bruk av nilotinib som andrelinjeterapi, hvor forutgående behandling med imatinib har ført til resistens eller uholdbare bivirkninger (5). En kan derfor ikke utelukke at tidligere behandling med imatinib også kan ha bidratt til utvikling av aterosklerose. Imatinib har i en tidligere studie imidlertid vist å senke fastende blodglukose og beskytte mot aterosklerose assosiert med diabetes mellitus (4).

Der er som tidligere nevnt det siste året publisert flere kasuistikker på bruk av nilotinib og utvikling av aterosklerotisk sykdom. Det er behov for større langtidsstudier for å kunne si om det er en reell sammenheng mellom behandling av nilotinib og utvikling av aterosklerose. Flere bivirkningsmeldinger kan i tillegg hjelpe til å belyse problemstillingen ytterligere.

Vurdering:

Det er stor spredning i tidsintervall mellom påvist kronisk myelogen leukemi til oppstart med nilotinib samt tiden fra start av nilotinib-behandling til første aterosklerotiske hendelse. Andre forhold kan derfor også ha medvirket i de beskrevne tilfellene. I meldingen til RELIS er vi ikke kjent med om pasienten har risikofaktorer for å utvikle aterosklerose og vi kan heller ikke utelukke at tilgrunnliggende sykdom også kan ha medvirket til hendelsen. RELIS understreker at spontanrapporterte bivirkningsmeldinger rapporteres på mistanke, og ikke dokumenterer en årsakssammenheng mellom legemiddel og bivirkning.