Budskap

• Samtidig bruk av amlodipin og simvastatin kan gi økt nivå av simvastatin, og dermed økt risiko for statinindusert myopati. 
• Simvastatindosen bør være lav hos amlodipinbehandlede pasienter. 
• Dersom en amlodipinbehandlet pasient har behov for høydosert statin kan pravastatin, fluvastatin, rosuvastatin alternativt atorvastatin forsøkes. 

Henvendelse fra klinisk farmasøyt: Det har vært flere tilfeller av rabdomyolyse hos pasienter som har brukt amlodipin og simvastatin. Det ønskes derfor en grundig gjennomgang av interaksjonsproblematikken for denne kombinasjonen, med forslag til tiltak for å redusere risikoen for interaksjon. Kan amlodipin også interagere med andre statiner? Må man bytte til andre statiner også ved en simvastatindose på 40 mg? Er det andre risikofaktorer som må tas med i vurderingen ved eventuelt bytte av statin?

Dokumentasjonsgrunnlaget er noe begrenset, men flere kilder angir at samtidig bruk av amlodipin og simvastatin kan føre til økt nivå av simvastatin og simvastatinsyre. Kombinasjonen kan dermed potensielt øke risikoen for statininduserte bivirkninger, deriblant myopati og rabdomyolyse (1-5). Nedenfor følger en kort gjennomgang av tilgjengelig dokumentasjon på området.

Kliniske studier/kasuistikker

I en studie fikk 8 pasienter simvastatin 5 mg daglig i 4 uker etterfulgt av 4 uker med tillegg av amlodipin 5 mg daglig. Kombinasjonsbehandlingen førte til en økning i Cmax og AUC for simvastatin (inkludert metabolittene) på henholdsvis 40 % og 30 % (3). Økningen i simvastatineksponering var forholdsvis beskjeden, men simvastatindosen som ble benyttet i denne studien var svært lav. Statinprodusenten viser i tillegg til en ikke-publisert studie der amlodipin 10 mg daglig i 10 dager førte til økning i AUC for simvastatin og simvastatinsyre på henholdsvis 77 % og 58 % når en enkeltdose på 80 mg simvastatin ble gitt på dag 10 (2).

Vi har funnet få dokumenterte tilfeller av alvorlig myopati som følge av samtidig bruk av amlodipin og simvastatin. I følge abstraktet til en ungarsk kasuistikk fikk en 66 år gammel mann med diabetes og iskemisk hjertesykdom rabdomyolyse kort tid etter oppstart med maksimal dagsdose simvastatin (ikke nærmere spesifisert). Han brukte fra før amlodipin og alprazolam (6). Bivirkningsdatabasen til Verdens helseorganisasjon (WHO)* inneholder 16 rapporter om rabdomyolyse hos pasienter som både brukte amlodipin og simvastatin. De fleste brukte imidlertid også flere andre legemidler, noe som gjør det vanskelig å vurdere betydningen av interaksjonen mellom amlodipin og simvastatin i de ulike tilfellene (7).

Mekanisme

Det er ikke fullstendig klarlagt hvilke mekanismer som forårsaker økt eksponering for simvastatin ved samtidig bruk av amlodipin. Simvastatin selv er inaktivt men omdannes til simvastatinsyre, som antas å være ansvarlig både for den terapeutiske effekten og for bivirkningene (4). Simvastatin og simvastatinsyre metaboliseres primært via CYP3A4, og konsentrasjonen av begge øker ved samtidig bruk av potente CYP3A4-hemmere. Amlodipin metaboliseres også primært via CYP3A4, men er bare vist å være en svak hemmer av dette isoenzymet. En mulig interaksjonsmekanisme kan være at simvastatin/simvastatinsyre og amlodipin konkurrerer om CYP3A4-kapasiteten, men dette er ikke verifisert (3,4). Generelt vil substanser med høy affinitet kunne fortrenge legemidler med lavere affinitet for CYP3A4 fra enzymet, og dermed hemme nedbrytningen av disse substansene. Statiner angis å ha relativt lav affinitet for CYP3A4, og vil derfor kunne være utsatt for fortregning fra enzymet dersom det oppstår konkurranse om CYP3A4-kapasiteten (8).

Det er relativt nylig publisert en randomisert studie hvor forfatterne undersøkte eventuelle forskjeller i simvastatins kinetikk når amlodipin ble inntatt samtidig eller på et annet tidspunkt (4). Sytten pasienter med hypertensjon og hyperlipidemi fikk 20 mg simvastatin og 5 mg amlodipin daglig i 6 uker. Amlodipin ble inntatt enten samtidig med simvastatin eller 4 timer etter simvastatin. Forfatterne fant at Cmax og AUC for simvastatinsyre var om lag 60-65 % lavere når amlodipin ble inntatt 4 timer etter simvastatin enn ved samtidig inntak. Det var imidlertid ingen forskjell mellom gruppene med hensyn til blodtrykk og lipidprofil.

Forfatterne presiserer at det er usikkert hva som er mekanismen bak interaksjonen mellom amlodipin og simvastatin, men heller ikke denne studien tyder på at amlodipin gir noen betydelig hemming av CYP3A4. Teorien deres er at når simvastatin inntas flere timer før amlodipin, får metabolismen av simvastatin et ”forsprang” slik at mesteparten av simvastatin og simvastatinsyre er metabolisert før amlodipin gir konkurranse om enzymkapasiteten. Forfatterne konkluderer med at et visst tidsintervall mellom inntak av de to legemidlene (der amlodipin inntas noen timer etter simvastatin) kan være et tryggere alternativ enn samtidig inntak. Funnene i studien må imidlertid tolkes med forsiktighet, da forskjellene i simvastatineksponering mellom gruppene ikke var statistisk signifikant. Studien inkluderte imidlertid så få pasienter at sjansen for å oppnå statistisk signifikante forskjeller i utgangspunktet var liten. Mangel på cross-over design (slik at hver enkelt pasient blir sin egen kontroll), samt en kontrollgruppe som bare brukte simvastatin er også en begrensning. Forfatterne angir at de planlegger en oppfølgingsstudie med bedre studiedesign (4).

Anbefalinger

Det ser ikke ut til å være noen klar konsensus for hvordan interaksjonspotensialet mellom amlodipin og simvastatin skal håndteres. Bare en av de godkjente norske preparatomtalene for amlodipin gir advarsel om potensiell interaksjon med simvastatin (9d), og de ulike preparatomtalene for simvastatin gir varierende informasjon og råd. Mens en preparatomtale ikke omtaler denne interaksjon i det hele tatt (5a), angir andre at det foreligger risiko for interaksjon mellom disse legemidlene, men at det er usikkert hvor klinisk relevant interaksjonen er. Det oppgis ikke noen maksdose for simvastatin ved samtidig bruk av amlodipin (5b-e). Andre preparatomtaler angir at simvastatindosen ikke bør overskride 40 mg ved samtidig behandling med amlodipin, med mindre den kliniske nytten oppveier for den økte risikoen for myopati (5f-i). Preparatomtalen for originalpreparatet Zocor angir at simvastatindosen ikke bør/må overskride 20 mg hos pasienter som også får amlodipin (5j). Men også for originalpreparatet varierer rådene i preparatomtalen mellom ulike land. Den amerikanske preparatomtalen er like restriktiv som den norske. Den britiske preparatomtalen angir at risikoen for myopati er økt ved samtidig bruk av amlodipin og simvastatin 80 mg daglig, men ikke ved bruk av simvastatin 40 mg daglig (2).

Alternative statiner

Vi har ikke funnet klare anbefalinger om hvilke statiner det er trygt å bytte til dersom en amlodipinbehandlet pasient har bruk for høydose statinbehandling, eller hvis en amlodipinbehandlet pasient har fått muskelbivirkninger av simvastatin. Siden mekanismen for interaksjonen mellom amlodipin og simvastatin ikke er kjent er det vanskelig å gi et velbegrunnet forslag til alternativt statin, men noen bet
raktninger kan trolig likevel legges til grunn.

Atorvastatin

Atorvastatin metaboliseres i likhet med simvastatin hovedsakelig via CYP3A4, men selv om klinisk relevante interaksjoner er observert ved kombinasjon av atorvastatin og potente CYP3A4-hemmere, er atorvastatin generelt mindre utsatt for interaksjoner på CYP3A4-nivå sammenlignet med simvastatin (8,10). Tilgjengelige data tyder også på at atorvastatin har betydelig mindre interaksjonspotensial med amlodipin enn det simvastatin har. En kilde angir at det i en enkeltdosestudie bare ble funnet 15 % økning i AUC for atorvastatin etter samtidig inntak av amlodipin 10 mg og atorvastatin 80 mg. Det vises også til en randomisert studie med 1660 pasienter som i løpet av 8 uker fikk ulike kombinasjoner av amlodipin 5 eller 10 mg og atorvastatin i doser varierende fra 10 til 80 mg. Behandlingen var godt tolerert (2). Det finnes for øvrig et kombinasjonspreparat med amlodipin og atorvastatin (tilgjengelig med styrke opp til 10 mg amlodipin/80 mg atorvastatin) som markedsføres i utlandet og som angis å være godt tolerert (11a). Det kan imidlertid nevnes at WHOs bivirkningsdatabase inneholder enkelte rapporter om rabdomyolyse hos pasienter som har brukt atorvastatin i kombinasjon med amlodipin (7).

Lovastatin

Lovastatin metaboliseres også primært via CYP3A4, og selv om vi ikke har funnet advarsler om samtidig bruk med amlodipin, vil lovastatin i følge vår vurdering ikke være førstevalg når det er behov for høydose statinbehandling hos amlodipinbehandlet pasient. Dette fordi lovastatin angis å være mer utsatt for farmakokinetiske interaksjoner på CYP3A4-nivå enn atorvastatin (8), og fordi det synes å være betydelig mer klinisk erfaring med samtidig bruk av atorvastatin og amlodipin.

Pravastatin, fluvastatin og rosuvastatin

CYP3A4 har liten betydning for metabolisme/utskillelse av pravastatin, fluvastatin eller rosuvastatin (8,11). Farmakokinetiske interaksjoner med amlodipin forventes i utgangpunktet derfor ikke. Vi har også funnet en studie som bekrefter fravær av klinisk relevant farmakokinetisk interaksjon mellom amlodipin og fluvastatin (12).

Andre risikofaktorer

Risikoen for klinisk relevant interaksjon mellom amlodipin og simvastatin vil trolig øke dersom pasienten i tillegg bruker andre legemidler som er substrater for eller hemmere av CYP3A4. Risikoen øker trolig også dersom pasienten har andre risikofaktorer for statinindusert myopati, deriblant høy alder, ukontrollert hypotyreose, alvorlig infeksjon, redusert lever- eller nyrefunksjon, tidligere historikk på muskelpåvirkning av statin eller fibrat eller familiær historikk på muskelsykdom (5j,13).

Oppsummering

Samtidig bruk av amlodipin og simvastatin kan potensielt føre til økt nivå av simvastatin og simvastatinsyre, og dermed økt risiko for statinindusert myopati og rabdomyolyse. Dersom disse legemidlene brukes samtidig synes det å være enighet om at høyeste simvastatindose (80 mg) bør unngås. Det er sprikende anbefalinger med hensyn til mer moderate simvastatindoser (40 mg). Produsenten for Zocor angir at simvastatindosen ikke bør overskride 20 mg. RELIS anbefaler nøye vurdering av risikoen dersom man velger å bruke simvastatin 40 mg sammen med amlodipin, spesielt hos pasienter med andre risikofaktorer for statinindusert myopati. Risikoen for interaksjon kan muligens reduseres ved å innta amlodipin minst 4 timer etter simvastatin.

Dersom en amlodipinbehandlet pasient har behov for høydosebehandling med statin anser vi pravastatin, fluvastatin eller rosuvastatin som egnet, alternativt atorvastatin.

*) WHO understreker at datauttrekk fra bivirkningsdatabasen ikke representerer WHOs offisielle syn og at data ikke er homogene med tanke på innsamling gjennom spontanrapporteringssystemet. Opplysningene kan ikke brukes for å dokumentere sammenheng mellom det aktuelle legemiddelet og bivirkningen eller til å vurdere frekvens av bivirkningen.