Transitorisk global amnesi (TGA) og fosfodiesterase type 5 (PDE5)-hemmere

Hukommelsestap (amnesi) er ikke nevnt i den norske preparatomtalen for sildenafil, men den amerikanske preparatomtalen angir at det etter markedsføring har vært rapportert episoder med TGA hos pasienter som har bruk sildenafil mot erektil dysfunksjon (1 a, 2 a). Den norske preparatomtalen for tadalafil angir at forbigående hukommelsestap er rapportert hos 0,01 – 0,1 % av pasientene (1 b).

Noen av disse tilfellene er beskrevet nærmere i kasuistikker:

Sildenafil

To engelskspråklige publikasjoner beskriver TGA ved bruk av sildenafil hos til sammen tre pasienter. I det ene tilfellet oppsto TGA om lag 30 minutter etter inntak av sildenafil 25 mg hos en 51 år gammel mann med historikk på hypertensjon og klassisk migrene. Samleie ble ikke gjennomført, da mannen begynte å føle seg rar. Han stilte spørsmål om hva han hadde på seg, og husket ikke at han hadde spilt golf samme dag. Han ble transportert til sykehus, hvor han gjentatte ganger spurte hva som hadde skjedd med han. Innledende behandling og utredning for cerebrovaskulær sykdom ble igangsatt (IV heparin, CT-hode). Pasienten ble beskrevet som våken og orientert, men klarte bare å huske 1 av 5 gjenstander ved hukommelsestest (1 og 5 minutt). Det ble ikke funnet tegn til cerebro- eller kardiovaskulær sykdom, eller annen patologi. Dagen etter kunne han beskrive 6 av 10 gjenstander etter 5 minutt, og det angis at hans evne til å danne nye minner var fraværende i 12 timer. Forfatterne oppsummer at pasienten hadde amnesi for episoden, samt retrograd amnesi for hva han hadde gjort dagen før hendelsen inntraff (3).

I den andre artikkelen angir forfatterne at de har observert to tilfeller av TGA assosiert med bruk av sildenafil 25 mg og seksuell aktivitet, uten at de nærmere har spesifisert det kliniske forløpet. De angir imidlertid at symptomene og tegnene var i overensstemmelse med anerkjente kriterier for TGA, og at omfattende utredninger ikke avdekket noen cerebrale lesjoner eller andre årsaker til pasientenes amnesi. Endelig diagnose var idiopatisk TGA, muligens utløst av seksuell aktivitet under påvirkning av sildenafil (4).

Tadalafil

En kasuistikk beskriver et tilfelle hvor en 46 år gammel mann ble innlagt på sykehus på grunn av hukommelsestap. Pasienten kunne ikke huske hva han hadde gjort denne dagen eller dagen før. Imidlertid kunne hans venninne forklare at hun hadde funnet en blisterpakning med tadalafil (1 tablett på 20 mg manglet), og at de hadde hatt samleie kvelden før, noe mannen ikke husket. Han husket derimot at det var hans pakke med tadalafil. Dette var første gang han brukte en PDE5-hemmer. Ingen kardiovaskulær eller cerebrovaskulær patofysiologi ble funnet. Pasienten kunne bare huske 1 av 5 gjenstander etter henholdsvis 1 og 5 minutter. I løpet av de nærmeste timene ble hukommelsen bedre, og han kunne skrives ut etter 12 timer med en persisterende amnesi for hendelsen, samt retrograd amnesi for hva som skjedde kvelden før (5).

En annen kasuistikk beskriver en 48-årig mann med plutselig hukommelsestap. Pasienten hadde historikk med dyslipidemi og langvarig erektil dysfunksjon. Kvelden før hadde han inntatt tadalafil 25 mg for første gang, uten etterfølgende ereksjon. Neste dag våknet han med akutt hukommelsestap og kunne ikke huske hendelser fra dagen før (medisinsk konsultasjon) og tidligere samme uke (nye lamper i huset). Han spurte sin kone gjentatte ganger om et tre som hadde falt ned i hagen, og virket irritert over dette. Han ble ellers beskrevet som normal og kjørte også selv til sykehuset. Her var han våken og orientert, men han kunne ikke huske dagens hendelser eller at han selv hadde kjørt til sykehuset. Han husket 1 av 5 ord etter 5 minutt. Ingen annen patofysiologi ble beskrevet, og etter 8 timer gjenvant han hukommelsen og kunne beskrive hva som hadde skjedd før selve hendelsen (6).

Søk i bivirkningsdatabaser

Den norske bivirkningsdatabasen inneholder fra før ingen rapporter hvor amnesi er angitt som mistenkt bivirkning av sildenafil, tadalafil eller varenafil (7)*. Bivirkningsdatabasen til Verdens helseorganisasjon (WHO) inneholder i underkant av 300 rapporter hvor legemidler i ATC-kode G04BE (midler mot erektil dysfunksjon) har vært knyttet til bivirkningstermen hukommelsestap (”memory loss excluding dementia”) (8)**. Imidlertid inneholder rapportene få detaljer om hendelsene og kausalitetsforholdet er ikke vurdert i mange av rapportene. Flere av rapportene er i tillegg ikke meldt fra helsepersonell (pasientmeldinger).

PDE5-hemmere og mulig mekanisme for TGA

Forfatterne av kasuistikkene spekulerer i mulig mekanismer for TGA ved bruk av PDE5-hemmere. De angir at den vasodilaterende effekten til disse legemidlene ikke er begrenset til lokalt i corpus cavernosum, da hodepine er en vanlig bivirkning. PDE5 er påvist i hjernen, og det diskuteres om PDE5-hemmere kan passere over blod-hjerne barieren. Legemidlene kan teoretisk således ha påvirket blodsirkulasjonen rundt hippocampus og forårsaket forbigående iskemi sekundært til vasodilatasjon i CNS. En annen teori er at legemidlene har utløst en ”cortical spreading depression” (bølge av neuronal / glial depolarisering) i hippocampus, som igjen gir TGA. Pasienter med migrene kan teoretisk være mer sensitiv for en slik effekt. Det kan heller ikke utelukkes at episodene med TGA kan være utløst av den seksuelle aktiviteten alene, men i enkelte av de beskrevne tilfellene hadde pasienten ikke seksuell aktivitet forut for episoden, og i alle fall i et tilfelle er det påfallende at pasienten opplevde dette etter første gang han prøvde en PDE5-hemmere (3-6).

OPPSUMMERING

Enkelte tilfeller med TGA er rapportert etter bruk av sildenafil eller andre PDE5-hemmere hos pasienter med erektil dysfunksjon. Mulige mekanismer er foreslått, men tilgjenglig dokumentasjon gir foreløpig ikke grunnlag for å konkludere noe sikkert om direkte årsakssammenheng. Vi oppfordrer helsepersonell til å sende bivirkningsmelding på tilfeller hvor man mistenker TGA eller andre nevrologiske bivirkninger ved bruk av disse legemidlene.

*) Statens legemiddelverk og RELIS understreker at spontanrapporterte bivirkningsmeldinger rapporteres på mistanke, og ikke dokumenterer årsakssammenheng mellom legemiddel og bivirkning.

**) WHO understreker at datauttrekk fra bivirkningsdatabasen ikke representerer WHOs offisielle syn og at data ikke er homogene med tanke på innsamling gjennom spontanrapporteringssystemet. Opplysningene kan ikke brukes for å dokumentere sammenheng mellom det aktuelle legemiddelet og bivirkningen eller til å vurdere frekvens av bivirkningen.