BUDSKAP

• Absorpsjon av levotyroksin kan reduseres ved samtidig inntak av kalsiumkarbonat.
• Interaksjonspotensiale mellom levotyroksin og magnesium er lite studert.
• Levotyroksin og kalsium- og/eller magnesiumtilskudd bør fortrinnsvis tas med minst 4 timers mellomrom.
• Dersom pasienten allerede tar levotyroksin og kalsium og/eller magnesium samtidig og behandlingen vurderes tilfredsstillende, anses det ikke nødvendig å endre tidspunkt for inntak.

INNLEDNING

Flere studier og kasuistikker har vist at enkelte medikamenter gir redusert absorpsjon av levotyroksin når de tas samtidig (1-3). Den største gruppen pasienter som bruker levotyroksin er postmenopausale kvinner (4,5). For mange av disse er det aktuelt å bruke kalsiumtilskudd til forebygging og behandling av osteoporose (vanligvis kalsiumkarbonat). Magnesiumtilskudd benyttes ved en rekke vanlige tilstander, blant annet ved urolige ben (restless legs) og leggkramper. Magnesium inngår også i flere antacida-preparater (f.eks. Link og Novaluzid).

RELIS har i det siste hatt flere spørsmål om interaksjonpotensiale ved kombinasjonsbehandling med levotyroksin og kalsium og/eller magnesium og om det bør tas forholdsregler når det gjelder tidspunkt for inntak.

SVAR

Kalsiumkarbonat er blant legemidlene som har vist seg å redusere absorpsjon av levotyroksin. Dette skyldes at levotyroksin adsorberes til kalsiumkarbonat (1-3). Kalsiumkarbonat dissosierer best ved lav pH, noe som kan tenkes å gjøre kalsium mer tilgjengelig for binding med levotyroksin i magesekken (6,7). Redusert absorpsjon av levotyroksin kan føre til redusert serumkonsentrasjon av tyroksin (T4) og økt nivå av tyreoideastimulerende hormon (TSH).

Interaksjonen mellom levotyroksin og kalsiumkarbonat tilsier at tidspunkt for inntak av legemidlene i forhold til hverandre kan være viktig. Studier har vist at samtidig inntak av levotyroksin og kalsiumkarbonat innen fire timer reduserer absorpsjon av levotyroksin med nesten en tredjedel. Pasienter som samtidig har brukt levotyroksin og kalsiumkarbonat regelmessig over år, kan ha fått justert dosen levotyroksin underveis slik at de har oppnådd terapeutiske nivåer. Pasienter som sporadisk har brukt kalsiumtilskudd, kan uvitende ha fått endret absorpsjon av levotyroksin og dermed fått variasjoner i terapeutiske nivå (1).

I den godkjente norske preparatomtalen (SPC) for levotyroksin (Levaxin) er det angitt at ved samtidig inntak av kalsiumkarbonat reduseres absorpsjonen av T4 og at midlene bør tas med minst to timers mellomrom (8), mens en annen kilde anbefaler at levotyroksin og kalsiumsalter tas med fire timers mellomrom (9). Ved søk i Legemidddelverkets interaksjonsdatabase beskrives at samtidig peroralt inntak av levotyroksin og kalsiumkarbonat hemmer absorpsjonen av levotyroksin og gir dermed risiko for terapisvikt. Disse midlene bør derfor tas med minst fire timers mellomrom (10). Stockley’s interaksjonsdatabase angir imidlertid at den kliniske relevansen av interaksjonen synes å være begrenset, og at den gjennomsnittlige reduksjonen i absorpsjon av levotyroksin er liten. Kasuistikker har imidlertid vist at enkeltindivider har opplevd en klinisk relevant interaksjon. Ettersom det er umulig å forutsi hvilke pasienter dette gjelder, er generelt råd å innta levotyroksin og kalsiumkarbonat med fire timers mellomrom (7).

Normalt monitoreres pasientene som får levotyroksin både klinisk med hensyn til effekt og bivirkninger, og med plasmakonsentrasjonsmålinger av TSH og fritt T4. Dersom det er vanskelig å oppnå stabile nivåer av disse, kan man eventuelt unngå samtidig inntak av levotyroksin og kalsiumtilskudd. Dosen av levotyroksin kan da justeres dersom effekten av levotyroksin påvirkes ved endringen.

Levotyroksin og magnesium

Interaksjonspotensiale mellom levotyroksin og magnesium er lite studert. Ved søk i litteraturen har vi bare funnet én kasuistikk som beskriver interaksjon in vivo mellom levotyroksin og magnesium alene. Dette var en pasient med autoimmun hypotyreose som ikke fikk tilfredsstillende effekt av levotyroksin selv etter ni måneders behandling og økende doser. Mannen hadde vært plaget med forstoppelse og hadde brukt et magnesiumoksidpreparat (Magnesia®) som laksativ de siste to årene. Etter seponering av magnesiumpreparatet ble TSH redusert fra 22 til 7,8 mIU/L (referanseområde 0,5-4,2 mIU/L) og total T4 økte fra 55 til 78 nmol/L (referanseområde 58-154 nmol/L). Mersebach og medarbeidere utførte også et in vitro forsøk, men fant da ingen adsorpsjon av levotyroksin til magnesiumoksid. Forfatterne har ingen forklaring på at det tilsynelatende var en påvirkning av absorpsjonen av levotyroksin in vivo, men ingen påvirkning av adsorpsjon in vitro. En mulig årsak mener de kan være at konsentrasjonen av magnesiumoksid in vitro var for lav til å demonstrere en eventuell binding. Det er heller ikke avklart om den laksative effekten kan spille inn (11).

I artikkelen til Mersebach og medarbeidere presenteres også en annen kasuistikk der pasienten tok et kombinasjonspreparat med aluminiumaminoacetat og magnesiumoksid som antacidum (Novaluzid®) (11). I motsetning til magnesiumoksid alene, fant de en doseavhengig adsorpsjon av levotyroksin til kombinasjonspreparatet i in vitro forsøk. Liel og medarbeidere har utført in vitro forsøk med levotyroksin og aluminiumhydroksid og magnesiumhydroksid (12). De konkluderer med at resultatene tyder på at aluminiumhydroksid alene adsorberer levotyroksin, men at magnesiumhydroksid ikke gjør det. Sistnevnte observasjon går imidlertid ikke frem av de publiserte data.

Det er ikke undersøkt om forskjellige tidsintervall mellom inntak av levotyroksin og magnesium kan gi ulik absorpsjon av levotyroksin. Som en forsiktighetsregel er det flere kilder som anbefaler at levotyroksin og preparater som inneholder magnesium bør inntas med minst fire timers mellomrom (13,14).

KONKLUSJON

Samtidig inntak av levotyroksin og kalsiumkarbonat kan redusere absorpsjon og terapeutisk effekt av levotyroksin, og generelt anbefales det at midlene tas med minst fire timers mellomrom. Dosejustering av levotyroksin kan bli nødvendig dersom samtidig inntak av kalsiumkarbonat og levotyroksin er aktuelt. Interaksjonspotensialet mellom levotyroksin og magnesium er lite kartlagt. Som en forsiktighetsregel kan det være fornuftig å innta også disse legemidlene med minst fire timers mellomrom. Den enkelte pasient som behandles med levotyroksin, bør uansett monitoreres nøye med hensyn til effekt og bivirkninger, og med plasmakonsentrasjonsmålinger av TSH og fritt T4. Dersom behandlingen vurderes som tilfredsstillende basert på dette, anses det ikke nødvendig å endre tidspunkt for inntak av legemidlene.