Generelt for alle biotilsvarende legemidler gjelder at de er underlagt særlig overvåking for å oppdage ny sikkerhetsinformasjon så raskt som mulig. Helsepersonell oppfordres derfor til å melde enhver mistenkt bivirkning til RELIS.

Godkjente indikasjonsområder er beskrevet i de respektive godkjente norske preparatomtalene (SPC) for Remicade, Remsima og Inflectra (1), og er diskutert i nyere oversiktartikler (2-4). Mens European Crohn’s and Colitis Organisation (ECCO) mener at det må gjennomføres sammenlignende studier med Remsima og Remicade før Remsima kan gis inflammatorisk tarmsykdom (IBD) som indikasjon har europeiske legemiddelmyndigheter (EMA) likevel valgt å godkjenne de biotilsvarende preparatene på indikasjonene ulcerøs kolitt og Crohns sykdom med bakgrunn i at det ikke er farmakokinetiske- eller sikkerhetsårsaker som er spesifikke for IBD og at den mest responsive pasientgruppen (revmatoid artritt) ble brukt for testing av immunogenisitet (5-7). Denne diskusjonen er også nylig tatt opp i Tidsskrift for Den norske legeforening (8). Studiene med biotilsvarende infliksimab (CT-P13) ble gjort på ankyloserende spondylitt og revmatiod artritt (9-10).

Statens legemiddelverk har på generelt grunnlag uttalt følgende om biologiske legemidler:
Biologiske legemidler er legemidler som fremstilles av eller er renset fra levende organismer. Et biotilsvarende biologisk legemiddel er et biologisk legemiddel tilnærmet likt et tidligere godkjent biologisk legemiddel. Forskjellene ligger i at alternative produksjons- og opprensingsmetoder kan medføre ulik struktur mellom originalen og det biotilsvarende legemidlet, som igjen kan medføre ulik virkning. Denne definisjonen sikrer at vi snakker om samme molekyl, sammensatt av samme aminosyre-rekkefølge (byggestener i proteiner), uavhengig av hvem som innehar markedsføringstillatelsen (MT), men det sikrer ikke nødvendigvis at molekylstrukturene til original og biotilsvarende er fullstendig like. For at et biotilsvarende legemiddel skal få MT, må det sammenlignes med original-legemidlet (referansepreparatet), gjennom studier av kvalitet, sikkerhet og effekt. Hvor omfattende utprøvingen må være, avhenger av legemidlet. Det er ikke alltid nødvendig å etterprøve alle bruksområdene som originalen har. Produksjonen av biotilsvarende legemidler skjer etter samme kvalitetsstandard som andre legemidler. Myndighetene fører tilsyn med produksjonsstedene på samme måte som for alle andre legemidler. Immunogenisitet er en egenskap vi i større og mindre grad må regne med vil finnes hos biologiske legemidler. At det dannes antistoffer, betyr ikke nødvendigvis at effekten av legemidlet reduseres, så her må hvert enkelt tilfelle vurderes for seg. I de fleste tilfeller er det ikke forventet at immunogenisiteten vil være vesentlig annerledes for de biotilsvarende enn for de originale produktene. Produksjonen av biologiske legemidler kan endre seg over tid. Derfor er det spesielt viktig at man kan identifisere informasjon om produksjonen av det biologiske legemidlet som faktisk har blitt utlevert til pasienten ved rapportering av bivirkninger. Det betyr i praksis at man bør kunne identifisere handelsnavnet og batch-nummeret (11).

På denne bakgrunn har Statens legemiddelverk foreslått å endre apoteklovens §6-6 (12) slik at spesifikasjon av hvilke typer legemidler som kan byttes bør utelates fra lovteksten og biotilsvarende legemidler kan inntas på byttelisten. De viser også til at man i Tyskland har åpnet for bytte i apotek av biotilsvarende og original hvor produksjonsprosessen er ansett for å være identisk, og mener at dersom original og biotilsvarende kan byttes i apotek, er det også rimelig med bytte mellom to biotilsvarende legemidler, men forutsetter imidlertid at hvert opptak behandles separat (11).

En spesiell utfordring når det gjelder biologiske legemidler ligger i grensesnittet mellom produksjonen av medisinsk viten og markedsføring/salg. Så lenge kommersielle aktører bidrar økonomisk i forsknings- og evalueringsprosessene, vil de også prege den kunnskapen som produseres (13). Legemiddelindustriforeningen har følgelig skrevet en betenkning som vedlegg til Legemiddelverkets rapport (9). Både debatten mellom ECCO og EMA (5-7) og kommentaren i Tidsskriftet (8) bærer også preg av interessekonflikter. Blant annet har forfatterne av kommentaren mottatt honorarer fra flere produsenter av originale biologika, blant annet MSD som innehar MT for Remicade og golimumab (Simponi) i Norge via Janssen Biologics, samt Abbvie som inenhar MT for adalimumab (Humira) og palivizumab (Synagis). Alle er legemidler som direkte berøres av diskusjonen. Forfatterne anfører at de sterkt vil fraråde at pasienter som allerede står på en velfungerende behandling med Remicade, skal bytte til et mye billigere biotilsvarende alternativ, da biotilsvarende ikke er synonymt med bioidentisk, og fordi det per i dag er usikkert hvilke konsekvenser et bytte kan få. Man kan tenke seg tap av primæreffekt og antistoffutvikling med alvorlige infusjonsreaksjoner som mulige bivirkninger (8).

Vårt syn er at forskjellene mellom et originalpreparat og et biotilsvarende legemiddel trolig ikke er vesentlig større, og i noen tilfeller kan være mindre enn forskjellene mellom ulike batcher av biologiske legemidler fra samme produsent så lenge produksjonsprosessen er ansett for å være identisk. Originalpreparatet for infliksimab, Remicade, har vært gjenstand for over 35 produksjonsendringer siden første godkjennelse og ulike batcher av originalpreparatet, uavhengig av produksjonsprosessen, vil heller ikke være «bioidentiske» (14). I ett tilfelle ved en endring i produksjonen av et annet (originalt) biologisk legemiddel, epoetin, ga dette økt forekomst av svikt i produksjonen av røde blodlegemer (PRCA) (4).

Dersom man skulle kreve nye studier på nytte for alle biotilsvarende legemidler ville dette vært en betydelig ekstrakostnad og forsinkelse i utviklingen av nye biotilsvarende legemidler som ville være unødvendig ettersom nytten er dokumentert gjennom studiene, og den kliniske bruken av originalpreparatet. Virkestoffet (aminosyresekvensen på peptidet) er det samme i originalpreparatet og de godkjente biotilsvarende legemidlene. Eventuelle forskjeller vil kunne være at produksjonen kan gi opphav til strukturelle ulikheter i virkestoffet (glykosylering og lignende). I de fleste tilfeller er det ikke forventet at immunogenisiteten vil være vesentlig annerledes for de biotilsvarende enn for de originale produktene.

Det er altså ikke alltid nødvendig å etterprøve alle bruksområdene som er godkjent for originalpreparatet, og i infliksimabs tilfelle har EMA valgt å ekstrapolere data for noen indikasjoner fra originalpreparatet, for eksempel IBD og Crohns sykdom for de biotilsvarende preparatene (14-16). Amerikanske legemiddelmyndigheter (FDA) har også angitt at kliniske data for biotilsvarende legemidler på én indikasjon kan ekstrapoleres til andre indikasjoner originalpreparater er godkjent for (17). Vi finner ikke grunnlag for at dette er risikabelt ved oppstart av behandling for pasienter som ikke har blitt behandlet med biologisk legemiddel tidligere. Det foreligger heller ikke konkret dokumentasjon for at bytte fra ett biologisk legemiddel til et biotilsvarende er risikabelt dersom produksjonsprosessen er ansett for å være identisk. Man kan følgelig forholde seg til SPC for biotilsvarende legemidler slik som man gjør for originalpreparatet.