Lipidsenkende PCSK9-hemmere – tilgjengelig for flere pasienter fra nyttår
- Publicerad: 13.04.2023
Hyperlipidemi er et begrep som omfatter alle former for økt nivå av blodlipider, og er til stede hos fem prosent av den norske befolkning (1). Det kausale forhold mellom forhøyet low density lipoprotein (LDL)-kolesterol og utviklingen av aterosklerotisk kardiovaskulær sykdom er veletablert i medisinsk litteratur (2). En gunstig lipidprofil, med spesiell vekt på redusert nivå av LDL, er derfor viktig for pasienter som primær- og sekundærforebygging av hjerte- og karsykdom. Pasienter med familiær hyperkolesterolemi utgjør en særlig utsatt gruppe. De kan ha behov for lipidsenkende legemidler i store deler av livet allerede fra barneårene. Flere ulike lipidsenkende legemidler er tilgjengelige på det norske markedet og godt kjent blant fastleger. Statiner er vanligvis første trinn, med tillegg av kolesterol-opptakshemmeren ezetimib ved utilstrekkelig effekt (1). Noen pasienter tolererer ikke statiner, eller kommer ikke i mål med sin lipidsenkende behandling. Proprotein konvertase subtilisin/kexin type 9-hemmere (PCSK9-hemmere) representerer en ny gruppe legemidler i behandlingen av hyperkolesterolemi, og blir nå tilgjengelig som tilleggsbehandling for flere pasienter fra nyttår.
Hva er en PCSK9-hemmer?
Alirokumab (Praluent) og evolokumab (Repatha) er PCSK9-hemmere som har vært markedsført i Norge siden 2015, mens inklisiran (Leqvio) først kom i 2020 (3). Alirokumab og evolokumab er monoklonale antistoffer som inaktiverer PCSK9 i blod, mens inklisiran er et interfererende RNA-molekyl som etter opptak i leverceller hemmer produksjonen av PCSK9 (4, 5).
Grunnet høye kostnader har det vært begrensninger med tanke på refusjon for, og dermed bruk av, disse legemidlene. De som til nå har fått behandling på blåresept er pasienter med familiær hyperkolesterolemi for primærforebygging ved hjerte og karsykdom med LDL > fem mmol/l, og pasienter med etablert aterosklerotisk kardiovaskulær sykdom med LDL > fire mmol/l på tross av optimal behandling med statiner/ezetimib (6).
Legemiddelverket, Helsedirektoratet og Sykehusinnkjøp har gjennomført en anbudspilot på PCSK9-hemmere for å prøve ut bruk av anbud for legemidler på blåresept. Anbudspiloten har ført til lavere pris på PCSK9-hemmere. Fra 1. januar 2023 får PCSK9-hemmeren alirokumab forhåndsgodkjent refusjon og kan forskrives på blåresept for flere pasienter enn i dag. De to andre PCSK9-hemmerne, evolokumab og inklisiran, vil fortsatt være tilgjengelige via individuell stønad, men kun for de som har forsøkt alirokumab først. Pasienter som allerede har fått innvilget vedtak om individuell stønad til behandling med en PCSK9-hemmer kan fortsette å bruke samme legemiddel som før (6, 7).
Gjennom anbudspiloten er muligheten forhåpentligvis lagt til rette for at noen tusen ekstra pasienter kan behandles med PCSK9-hemmere i årene som kommer (8).
Fastlegen kan kontinuere forskrivning av PCSK9-hemmere på blåresept etter at en spesialist i indremedisin, hjertemedisin, endokrinologi, geriatri, nevrologi, barnesykdommer eller en lege fra et offentlig sykehus, har startet behandlingen (7).
Hva er indikasjonene?
I den godkjente norske preparatomtalen (SPC) til alirokumab er legemiddelet indisert til voksne med primær hyperkolesterolemi (heterozygot familiær og ikke-familiær) eller blandet dyslipidemi, som tilleggsbehandling til diett. Det er indisert i kombinasjon med et statin eller med annen lipidmodifiserende behandling hos pasienter som ikke oppnår behandlingsmålet med høyeste tolererte dose av et statin. Det er indisert alene eller i kombinasjon med annen lipidmodifiserende behandling, hos pasienter som er statinintolerante eller der et statin er kontraindisert (9a). Et eksempel på kontraindikasjon for bruk av atorvastatin er aktiv leversykdom (9b).
Evolokumab er i tillegg indisert hos voksne og barn > ti år med hetero – og homozygot familiær hyperkolesterolemi, i kombinasjon med annen lipidsenkende behandling (9c).
Alirokumab og evolokumab har også godkjenning i Norge for etablert aterosklerotisk kardiovaskulær sykdom (hjerteinfarkt, slag eller perifer arteriesykdom) (9a, 9c).
De nasjonalfaglige retningslinjene for forebygging av hjerte- og karsykdom angir at ved familiære hyperlipidemier kan slike legemidler være aktuelle ved manglende lipidkontroll på høyeste tolererte dose statin og ezetimib (10). Ved sekundærforebygging angis også PCSK9-hemmere som et alternativ når LDL blir liggende vesentlig over behandlingsmål når maksimalt tolererte statinbehandling er gitt i kombinasjon med ezetimib. Oppstart av behandling med PCSK9-hemmere kan også vurderes hos pasienter med gjentatte koronare hendelser tross maksimal øvrig lipidsenkende behandling (11).
Pasientgrupper som vil få tilbud om PCSK9-hemmere på blåresept fra 1. januar (6):
-
Familiær hyperkolesterolemi primærforebygging: LDL >3,6 mmol/l
-
Familiær hyperkolesterolemi sekundærforebygging: LDL >2,6 mmol/l
-
Aterosklerotisk kardiovaskulær sykdom uten tilleggsrisiko: LDL >3,6 mmol/l
-
Diabetes mellitus og aterosklerotisk kardiovaskulær sykdom: LDL >2,6 mmol/l
-
Aterosklerotisk kardiovaskulær sykdom med tilbakevendende kardiovaskulære hendelser: LDL >2,6 mmol/l
-
Aterosklerotisk kardiovaskulær sykdom med tidligere hjerteinfarkt: LDL >2,6 mmol/l
Grenseverdiene for LDL-kolesterol angir konsentrasjonen etter optimal bruk av statiner/ezetimib.
Hvordan virker de?
PCSK9-hemmere har en annen virkningsmekanisme enn statiner og ezetimib, som henholdsvis reduserer leverens syntese og intestinalt opptak av kolesterol. PCSK9-hemmere øker leverens kapasitet til å absorbere LDL fra blodbanen, ved å hemme nedbrytingen av LDL-reseptorer på hepatocyttene. I tillegg har PCSK9-hemmere en gunstig effekt ved å øke high-density lipoprotein (HDL), samt å redusere triglyserider og lipoprotein A (12).
Hva er effekten?
Virkningsmekanismen til PCSK9-hemmere tilsier at alle pasienter som kan presentere LDL-reseptorer på hepatocyttene, kan ha en effekt av legemidlene. Disse legemidlene vil derfor kunne ha en effekt hos de fleste av pasientene, inkludert pasienter med hereditær familiær hyperkolesterolemi (HeFH). Pasienter med homozygot familiær hyperkolesterolemi (HoFH) med redusert mengde LDL-reseptorer kan respondere dårligere på behandlingen (12).
Flere kilder angir at alirokumab og evolokumab, alene eller i kombinasjon med statiner eller annen lipidsenkende behandling, reduserer LDL nivå med i gjennomsnitt 60 prosent (2, 12). I kombinasjon med høyintensitets-behandling eller maksimalt tolerert dose av statiner, reduserte alirokumab og evolokumab LDL 46–73 prosent mer enn placebo, og 30 prosent mer enn ezetimib (12). En nyere metaanalyse viser til liknende resultater for både alirokumab, evolokumab og inklisiran, med LDL-reduksjoner mellom 50–63 prosent (13). Høyintensitet-behandling med statiner er definert som den dosen statin som i gjennomsnitt reduserer LDL med > 50 prosent (2). Et eksempel på dette er 40 mg atorvastatin som er anbefalt som sekundærprofylakse hos personer med kjent aterosklerotisk hjerte- og karsykdom (11, 14).
En metaanalyse fra Cochrane angir at det et sterkt evidensgrunnlag for at PCSK9-hemmere (alirokumab og evolokumab) som primær- og sekundærprofylakse, reduserer risikoen for kardiovaskulær sykdom, hjerteinfarkt, slag og mortalitet sammenlignet med placebo. Studiepopulasjonen besto hovedsakelig av pasienter med kardiovaskulær sykdom eller i høyrisikogruppen for å utvikle dette, og dermed er evidensgrunnlaget for bruk av PCSK9-hemmere for pasienter med lavere risiko usikker. Evidensgrunnlaget for sammenlikning av PCSK9-hemmere med statiner og ezetimib er svakere (15).
En dobbeltblindet, randomisert, placebokontrollert studie fulgte 18 924 pasienter med tidligere akutt koronar hendelse i gjennomsnitt tre år. Disse pasientene ble behandlet med høydose-statiner, primært med atorvastatin 40 eller 80 mg, samt enten alirokumab eller placebo. Forekomsten av dødsfall grunnet koronarsykdom eller ikke-fatal akutt koronarhendelse, var lavere blant pasientene som fikk alirokumab sammenliknet med placebo. I alirokumab-gruppa var det 903 pasienter mot 1052 i gruppen som fikk placebo (16).
Hva er mulige bivirkninger og interaksjoner?
Ifølge SPC til alirokumab er de vanligste bivirkningene ved anbefalt dose lokale reaksjoner på injeksjonsstedet (6,1 prosent), tegn og symptomer fra de øvre luftveiene (2 prosent) og kløe (1,1 prosent). Tegn og symptomer fra de øvre luftveiene inkluderer hovedsakelig smerter i munnhule og svelg, rennende nese og nysing (9a).
Fordi alirokumab er et biologisk legemiddel, forventes ingen farmakokinetisk påvirkning på andre legemidler og heller ingen påvirkning på cytokrom P450-enzymer (9a).
I tillegg til at statiner reduserer syntesen av kolesterol, øker de levercellenes produksjon av PCSK9, som er målproteinet til alirokumab og evolokumab. Samtidig bruk av statin og PCSK9-hemmer vil derfor gi en additiv effekt på LDL-reduksjonen. Samtidig bruk av statiner fører til en lett økt eliminasjon (ca. 20 prosent) av PCSK9-hemmere blant annet via økt konsentrasjon av PCSK9, men dosejustering er ikke nødvendig (4).
En potensiell utfordring ved langvarig behandling med monoklonale antistoffer, er utvikling av autoantistoffer. En kilde angir at det er rapportert få tilfeller av antistoffdannelse, og ingen effekt på LDL-reduksjonen (12). Det er begrenset informasjon om effekt- og sikkerhetsprofilen til PCSK9-hemmere ved langvarig behandling, noe som taler for forsiktighet ved bruk og vurdering av andre lipidsenkende tiltak og legemidler før PCSK9-hemmere forskrives (16).
Oppsummering
-
PCSK9-hemmere er en ny gruppe legemidler mot hyperkolesterolemi, tilgjengelig for flere pasienter fra januar 2023
-
PCSK9-hemmere er effektive i å redusere LDL-nivå, både alene og sammen med annen lipidsenkende behandling.
-
PCSK9-hemmere kan være et alternativ for de pasienter som ikke tolererer eller kommer i mål med andre tiltak / lipidsenkende legemidler .
-
Begrenset informasjon om effekt- og sikkerhetsprofilen til PCSK9-hemmere ved langvarig behandling taler for forsiktighet ved bruk og vurdering av andre lipidsenkende tiltak og legemidler før PCSK9-hemmere forskrives.
Referenser
-
Norsk legemiddelhåndbok for helsepersonell. Hyperlipidemi. http://legemiddelhandboka.no/. (Sist oppdatert: 14. mars 2022).
-
Visseren FLJ, Mach F et al. 2021ESC Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice. Eur Heart J 2021; 7; 42(34): 3227–3337.
-
Statens legemiddelverk. Markedsførte legemidler a) Praluent b) Repatha c) Leqvio http://legemiddelhandboka.no/. (Lest: 9. desember 2022).
-
Legemiddelhåndboka. L8.15.4.1 PCSK9-hemmere. http://legemiddelhandboka.no/. (Lest: 9. desember 2022).
-
Legemiddelhåndboka. L8.15.4.2.1 Inklisiran. http://legemiddelhandboka.no/. (Lest: 9. desember 2022).
-
Statens legemiddelverk. Flere pasienter får kolesterolsenkende PCSK9-hemmere på blåresept. https://legemiddelverket.no/legemiddelmangel/. (Publisert 11. november 2022).
-
HELFO. Individuell stønad til kolesterolsenkende legemidler (PCSK9-hemmere). https://www.helfo.no/. (Sist oppdatert: 21. november
-
Personlig meddelelse. Statens legemiddelverk v/Hallstein Husbyn. 14. desember 2022.
-
Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) a) Praluent b) Lipitor c) Repatha https://www.legemiddelsok.no/. (Sist oppdatert a) 6. september 2022 b) 25. februar 2022 c) 19. august 2022)).
-
Helsedirektoratet. Nasjonal faglig retningslinje. Forebygging av hjerte- og karsykdom. Bruk av statiner og andre lipidsenkende medikamenter ved primærforebygging av aterosklerotisk hjerte- og karsykdom. (Sist oppdatert: 5. mars 2018).
-
Helsedirektoratet. Nasjonal faglig retningslinje. Forebygging av hjerte- og karsykdom. Bruk av statiner og andre lipidsenkende medikamenter ved sekundærforebygging av aterosklerotisk hjerte- og karsykdom. (Sist oppdatert: 5. mars 2018).
-
Mach F, Baigent C et al. 2019ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk. Eur Heart J 2020; 1; 41(1): 111–188.
-
Huang YT, Ho LT et al. Efficacy and safety of proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 inhibitors as adjuvant treatments for patients with hypercholesterolemia treated with statin: A systematic review and network meta-analysis. Front Pharmacol 2022; 4; 13: 832614.
-
Grundy SM, Stone NJ et al.2018AHA/ACC guideline on the management of blood cholesterol: a report of the american college of cardiology/american heart association task force on clinical practice guidelines. J Am Coll Cardiol 2018; 25; 73(24): e285–e350.
-
Schmidt AF, Carter JL et al. PCSK9 monoclonal antibodies for the primary and secondary prevention of cardiovascular disease. Cochrane Database Syst Rev 2020; 20;10 (10): CD011748.
-
Schwartz GG, Steg PG et al. ODYSSEY OUTCOMES Committees and Investigators. Alirocumab and cardiovascular outcomes after acute coronary syndrome. N Engl J Med 2018; 29; 379(22): 2097–2107.