To typer av diabetesmedisin, natriumglukose-kotransportør 2-hemmere (SGLT2-hemmere) og glukagonlignende peptid-1-reseptoragonister (GLP-1-analoger), er i dag også aktuelle som behandling ved hjerte-, kar-, og nyresykdom. Dette har bakgrunn i et krav fra Food and Drug Administration (FDA) i 2008 om å undersøke om diabetesmedisin medførte økt risiko for hjerte-karsykdom (1). Kravet fra FDA motiverte en rekke studier som viste at diabetesmedisin faktisk hadde beskyttende effekter i forhold til kardiovaskulære og kardiorenale kliniske endepunkter. Flere av de beskyttende effektene er trolig uavhengig av effekt på HbA1c, og dette aktualiserer bruk av legemidlene hos pasienter med hjerte-, kar-, og nyresykdom med normal blodsukkerkontroll.

Kliniske funn

Hos pasienter med symptomatisk kronisk hjertesvikt med redusert ejeksjonsfraksjon (< 40 %) blir SGLT2-hemmere nå anbefalt for å redusere sykehusinnleggelser og kardiovaskulær mortalitet uavhengig av om pasienten har type 2 diabetes (2). SGLT2-hemmere er også vist å redusere den kombinerte risikoen for forverring av hjertesvikt og kardiovaskulær død hos pasienter med hjertesvikt med bevart ejeksjonsfraksjon (2, 3). Pasienter med bevart ejeksjonsfraksjon utgjør ca. 50% av pasienter med hjertesvikt (4).  Vi vet foreløpig for lite om hvilken nytteverdi disse legemidlene har hos afroamerikanske pasienter, og hos pasienter med hjertesvikt forårsaket av kardiomyopati (5). SGLT2-hemmere er også vist å beskytte mot forverring av nyrefunksjon, nyresvikt, og død fra renal eller kardiovaskulær årsak (6, 7).

GLP-1-analoger er vist å gi beskyttelse ved kardiovaskulær sykdom og slag ved å forsinke debut av MACE («tid til første hendelse av enten kardiovaskulær død, ikke-fatalt hjerteinfarkt eller slag»). Risiko-reduksjonen ligger rundt 15 % (8). Gliptiner (DPP-4-hemmere) har i motsetning til SGLT2-hemmere og GLP-1-analoger vært nøytrale i forhold til effekt på kardiovaskulær sykdom (9).

Kliniske studier med SLGT2-hemmere eller GLP-1-analoger har vist blodtrykkssenkende egenskaper. Systolisk blodtrykk reduseres med 3-5 mmHg, og diastolisk blodtrykk med 2-3 mmHg (10). En så moderat reduksjon i blodtrykk vil ikke kunne forklare de gunstige effektene på kardiovaskulær sykdom observert i kliniske studier. Glykemisk kontroll, andre metabolske effekter, samt vekt- og blodtrykksreduksjon kan muligens forklare noen av observasjonene, men en rekke spesifikke mekanismer er foreslått i litteraturen. Her beskrives noen eksempler.

Mekanismer

En foreslått mekanisme for en beskyttende effekt av SGLT2-hemmere i nyrene er reduksjon i glomerulært trykk og proteinuri. Legemidlenes natriuretiske egenskaper, og evne til å gi osmotisk diurese, senker trykket i glomeruli. Forbigående reduksjon i GFR bidrar til å bevare GFR over tid (11). Renal hemodynamikk endres, og en forslått mekanisme er økt tonus i afferent arteriole (12). Dilatasjon av efferent arteriole er også foreslått (13). I dyrestudier er en relasjon mellom GLP-1 reseptor signalering, atrialt natriuretisk peptid (ANP) og renal utskillelse av natrium beskrevet (14). For GLP-1-analoger er redusert endotelial inflammasjon og oksidativt stress med økt nitrogenoksyd (NO), og hemming av blodplater, påvist i prekliniske studier (13). Redusert endotel inflammasjon og antioksydative mekanismer vil være av betydning for hjerte, men også hjerne, og kan påvirke utvikling av aterosklerose.

En del av disse effektene av GLP-1-analoger er muligens uavhengige av binding til GLP-1 reseptoren basert på manglende utrykk av denne i vev (14). Forslag til mekanismer og effekter for SGLT2-hemmere og GLP-1-analoger er hovedsakelig basert på in vitro, ex vivo og heldyrsstudier, og listen over nye funn øker stadig. Eksempelvis er immunmodulerende (interleukiner, cytokiner), nevrale (sympatikushemmende), og nevroprotektive (redusert nevroinflammasjon) effekter assosiert med legemidlene.

Komplementære effekter

SGLT2-hemmere og GLP-1-analoger er foreslått å ha komplementære effekter i forhold til kardiovaskulær og kardiorenal beskyttelse. Mens SGLT2-hemmere kan påvirke natriurese og hemodynamikk (f.eks. diurese, preload, afterload), kan GLP-1-analoger påvirke inflammasjon, åreforkalkning og metabolske effekter (15). Begge legemiddelgrupper vil ha additive beskyttende effekter på organer som hjerte, hjerne og nyre. Legemidlene har lik effekt på MACE, mens SGLT2-hemmere har større effekt ved hjertesvikt og utvikling av kronisk nyresykdom. GLP-1-analoger synes viktigst for å forebygge hjerneslag (15).

Oppsummering og perspektiv

Diabetesmedisin er i dag også aktuell behandling hos pasienter som har normal blodsukkerkontroll, og en rekke nye mekanismer er oppdaget etter at medisinene er kommet i klinisk bruk. Mekanismene aktualiserer ideer om sekundærbruk av eksisterende legemidler, og skiller seg fra moderne legemiddelutvikling hvor mekanismer «designes» ut fra basalkunnskap, og utprøves preklinisk før markedsføring.

Hvilke effekter som er viktigst for de kliniske observasjonene kan være vanskelig å definere, men hemodynamikk, og påvirkning av risikofaktorer i blod og karvegg, er viktige både i hjerte, nyre og hjerne.

Ny kunnskap om effekter av diabetesmedisin gir optimisme blant klinikere og forskere, men hvilken plass de får i behandling avgjøres av nytte, bivirkninger og kostnader (16, 17).  Et moment er også at legemidlene er aktuelle ved tilstander forbundet med polyfarmasi hvor risiko for interaksjoner og redusert etterlevelse kan bli et problem.