Hovedbudskap
• For enkelte depotpreparat advares det mot samtidig inntak av alkohol.
• Alkoholindusert dose dumping (AIDD) kan oppstå dersom inntatt alkohol interagerer med hjelpestoffer i depotformuleringen og forstyrrer den kontrollerte frisettingen.
• Risiko for AIDD for depotpreparatene på markedet i dag er trolig liten, og problemstillingen er primært relevant ved samtidig inntak av betydelig mengde sterk alkohol.
• Hovedregelen er at legemidler skal svelges ned med vann.

Hva kan skje hvis depotpreparater svelges ned med alkohol slik som for eksempel vodka eller whisky? Det er neppe noen utbredt praksis, men enkelte kilder advarer om at dette kan føre til «dumping» av dosen. Bakgrunnen for at RELIS har sett på denne problemstillingen var en henvendelse fra en farmasøyt som hadde fått et interaksjonsvarsel om dette for én type kalsiumantagonist men ikke for en annen, til tross for at begge finnes i depotformulering. Nedenfor følger en gjennomgang av det vi fant av litteratur på området.

Alkoholindusert dose dumping
Legemidler med modifisert frisetting (depotformulering eller enterodrasjering) er laget med spesielle hjelpestoffer eller ved en prosedyre som modifiserer hastigheten eller stedet hvor legemidlet frisettes. Såkalt alkoholindusert dose dumping (AIDD) kan oppstå hvis samtidig inntatt alkohol interagerer med hjelpestoffer i formuleringen og forstyrrer den kontrollerte frisettingen. Dette kan føre til at hele eller store deler av dosen frigis på kort tid, med påfølgende økt risiko for bivirkninger eller i verste fall overdose. Dette omtales spesielt som et problem for depotformulerte opioidpreparater, hvor risikoen for alvorlige bivirkninger ved høy maksimal plasmakonsentrasjon (Cmax) som følge av ødelagt depotformulering kan være spesielt stor. Alkohol kan også forsterke opioidenes CNS-depressive effekt. I tillegg er dette en legemiddelgruppe der risiko for samtidig inntak med alkohol er større enn ellers, både på grunn av misbruk men også fordi enkelte smertepasienter kan benytte alkohol som smertelindring. Risikoen for overdosering som følge av høy Cmax er det som oftest er diskutert i forbindelse med AIDD, men andre problemer, slik som kortere virketid og redusert effekt, kan potensielt også oppstå. Sistnevnte kan for eksempel oppstå hvis syrelabile legemidler frigis i magesekken (1-6).

Testing for AIDD
Alkoholindusert dose dumping er først og fremst et problem dersom legemidlet inntas sammen med alkohol, med større risiko jo mer/sterkere alkohol som inntas. Problematikken rundt risiko for AIDD ble for alvor aktualisert i 2005, da amerikanske legemiddelmyndigheter (FDA) krevde tilbaketrekking av et markedsført depotformulert hydromorfonpreparat (Palladone). Årsaken til tilbaketrekkingen var en farmakokinetikkstudie som viste forhøyet plasmakonsentrasjon når disse depotkapslene ble inntatt sammen med 240 ml 40 % alkohol under fastende forhold. Under slike forhold var gjennomsnittlig Cmax av hydromorfon seks ganger høyere enn når kapslene ble svelget ned med vann. Hos én person ble det registrert 16 ganger høyere Cmax, noe som også illustrerer at det kan være store individuelle variasjoner (1-6). I etterkant av dette har både amerikanske og europeiske legemiddelmyndigheter gitt anbefalinger om at depotformulerte legemidler bør testes for risiko for AIDD. Dette har ført til mer fokus fra industriens side på å utvikle depotformuleringer som er «motstandsdyktige» mot alkohol (1-8).

Det synes imidlertid ikke å være helt klare retningslinjer for hvordan testing for AIDD bør gjennomføres, og de amerikanske og europeiske anbefalingene er ikke fullt ut harmoniserte (1, 3, 4, 7-9). Mens europeiske legemiddelmyndigheter (EMA) anbefaler testing av alle typer legemidler med modifisert frisetting, synes det å være litt mindre klart definert hvilke legemidler med modifisert frisetting FDA anbefaler å teste for AIDD (1, 4, 7, 9). På grunn av etiske utfordringer ved kliniske studier, anbefales i første omgang in vitro-testing. FDA anbefaler testing i surt miljø i to timer med ulike konsentrasjoner av alkohol; 5 %, 20 % og 40 %, som skal tilsvare inntak av medisinen sammen med henholdsvis øl, drinker og sprit (3). De europeiske anbefalingene er testing med 5 %, 10 % og 20 % alkohol. EMAs anbefaling vil dermed ikke føre til testing under samme ekstreme inntak av alkohol som de amerikanske kravene med testing ved 40 % (som ifølge en kilde vil kunne tilsvare inntak av 240 ml alkohol med 56 % alkoholinnhold på tom mage). Det anbefales videre å unngå bruk av formuleringer som er sensitive for AIDD, og dersom risiko for AIDD påvises bør det advares om dette i preparatomtalen (7, 9).

Depotformulerte opioider
I 2009 ble det i regi av EMA igangsatt en gjennomgang av dokumentasjon på risiko for AIDD for depotformulerte opioidpreparater med morfin, hydromorfon og oksykodon. Dokumentasjonsgrunnlaget var i hovedsak in vitro-studier samt noen få farmakokinetikkstudier med friske frivillige. Gjennomgangen avdekket at eksponering for alkohol førte til en viss økning i frigivelse av aktivt legemiddel for om lag halvparten av de undersøkte formuleringene. Endringene var imidlertid nokså beskjedne og vurdert å ha mindre klinisk betydning. For én formulering med depotkapsler med morfin beregnet for dosering én gang daglig ble det derimot vurdert å være betydelig risiko for AIDD. Da denne formuleringen ble testet i 20 % alkoholløsning ble 80 % av aktivt legemiddel frigjort i løpet av 15 minutter. Ifølge rapporten kan dette bety at hele dagsdosen kan frigjøres på én gang dersom pasienten inntar kapselen med en stor whisky eller vodka. Drasjeringen inneholdt polymetakrylat trietylsitrat, og EMA-komitéen konkluderte med at depotpreparat med de nevnte opioider med dette hjelpestoffet burde trekkes tilbake og reformuleres. Komitéen konkluderte med at det ikke var påvist signifikant risiko for AIDD for de øvrige undersøkte depotpreparatene, men anbefalte likevel harmoniserte advarsler om generell risiko for farmakodynamisk interaksjon med alkohol i de respektive preparatomtalene og pakningsvedleggene (10).

Depotpreparater med ikke-opioide legemidler
Som nevnt antas AIDD å ha størst klinisk betydning for depotpreparat med opioider, men vi har funnet studier som indikerer at også andre legemidler med modifisert frisetting kan være utsatte. Vi har blant annet funnet en in vitro– studie fra 2010 hvor 27 preparater med modifisert frisetting fra ulike legemiddelklasser ble undersøkt for AIDD, deriblant antiarrytmika, stimulantia mot ADHD, antidepressiva, kalsiumantagonister, midler mot angina og opioider. Spesifikke preparatnavn er ikke angitt, og det er derfor ukjent om legemidlene er tilgjengelige på det norske markedet. I 40 % alkohol viste ni av ti testede kapselpreparater og to av 17 testede tablettpreparater, begge kalsiumantagonister, akselerert frisetting. En del kapsler viste i tillegg akselerert frisetting i 20 % alkohol. Den kliniske betydningen er usikker, og vil trolig kunne variere med type legemiddel (11).

For hvilke preparater foreligger det risiko for AIDD?
I teorien vil risiko for AIDD kunne gjelde alle perorale preparater med modifisert frisetting hvor det er benyttet hjelpestoff i depot/entero-formuleringen som er lettoppløselig i alkohol. Det er imidlertid vanskelig å forutsi om alkohol kan interagere med et legemiddel med modifisert frisetting, da dette ikke bare er avhengig av enkeltkomponenters løselighet i alkohol, men også andre kjemiske og fysiske egenskaper ved formuleringen. I praksis vil også eventuell fortynning i magesekken og magetømmingstid kunne ha betydning (3, 6). Prediksjonen fra in vitro-data til in vivo-forhold er heller ikke alltid like god. Det har vært eksempler på tilfeller hvor in vitro-studier har vist risiko for AIDD, men hvor dette ikke har blitt gjenfunnet i in vivo-studier og omvendt (6, 7). De kliniske følgene ved eventuell AIDD vil også kunne variere med type preparat og hvor smalt det terapeutiske vinduet er (1).

Vi har ikke funnet noen generelle oversikter over preparater på markedet hvor AIDD kan være et reelt problem. Som nevnt er enkelte opioidpreparater trukket tilbake/reformulert på grunn av stor risiko for AIDD, og legemiddelmyndighetene vurderer nå dokumentasjon på risiko for AIDD for nye legemidler med modifisert frisetting før godkjenning. Det fremkommer imidlertid ikke tydelig når de regulatoriske anbefalingene om testing for AIDD ble innført. Det fremgår heller ikke tydelig av litteraturen om de regulatoriske anbefalingene har hatt noen form for tilbakevirkende kraft for preparater som allerede var på markedet da disse anbefalingene kom. Vi antar derfor at de i hovedsak ikke har noen tilbakevirkende kraft. Vi finner heller ingen klare føringer for advarsler om eventuell risiko for AIDD i preparatomtaler for allerede markedsførte preparater.

Praktisk betydning
Risikoen for klinisk signifikant AIDD for preparatene som er på markedet i dag er trolig liten, og vi understreker at det først og fremst synes å kunne bli et problem dersom et legemiddel med modifisert frisetting inntas/svelges ned med en betydelig mengde sterk alkohol. Det generelle rådet er at legemidler skal svelges ned med vann, og vi antar at dette er et råd de aller fleste pasientene følger. Vi anser derfor at det ikke er nødvendig å generelt aktivt fraråde inntak av depot-/enteropreparat med alkohol. Farmasøyter bør imidlertid være kjent med at dette kan være et potensielt problem i enkelte settinger, for eksempel hos pasienter med problematisk høyt alkoholinntak.