RELIS har fått spørsmål om hvilke preparater som er tilgjengelige for sublingual bruk av nifedipin ved hypertensive svangerskapskomplikasjoner. Vi har sett nærmere på tilgjengelig litteratur om sublingual bruk av nifedipin, og trekker frem noen anbefalinger og synspunkter fra både nasjonale og internasjonale kilder.

Nifedipinpreparater og sublingual administrasjon

Det finnes ikke preparater med nifedipin spesifikt beregnet til sublingual administrasjon. I Norge er kun nifedipin som depottabletter markedsført, mens kapsler med øyeblikkelig frisetting (hurtigvirkende) og nifedipin dråper er tilgjengelig på registreringsfritak (1). Global produksjon av nifedipin tabletter med øyeblikkelig frisetting ble avsluttet i 2018 (2).

I litteraturen er det beskrevet sublingualt inntak av nifedipin ved å punktere, tygge og/eller klemme det flytende innholdet i kapsler i munnen (3, 4). En tilgjengelig preparatomtale til nifedipin-kapsler åpner imidlertid ikke opp for sublingual administrasjon av innholdet (5).

Enkelte kilder beskriver sublingual administrasjon av nifedipin dråper, deriblant Norsk anestesiologisk forening som angir at dersom man ikke kommer i mål med tablettbehandling ved preeklampsi, kan en forsøke nifedipin dråper 5-10 mg sublingualt før eventuell oppstart av intravenøs behandling (6). Preparatomtalen angir at dråpene er beregnet på oralt inntak og skal tas sammen med vann, og omtaler ikke sublingual bruk (5).

Opptak av nifedipin

Opptak av nifedipin ved sublingual administrasjon synes å være lite undersøkt, og aktuelle publikasjoner er av eldre dato (1980-tallet). Når det gjelder nifedipin kapsler med øyeblikkelig frisetting er det ifølge produsenten liten forskjell i relativ biotilgjengelighet om kapslene svelges hele, bites over og svelges, eller bites over og holdes sublingualt i munnen (7). Noe data tyder på at hastighet og grad av opptak av nifedipin kan være betydelig redusert etter sublingual administrasjon, og et oppslagsverk viser til studier som fant forsinkede og lavere toppkonsentrasjoner etter sublingual administrasjon sammenlignet med peroral (3).

Nifedipin gjennomgår utstrakt førstepassasjemetabolisme, som gir en peroral biotilgjengelighet på 50-70 % (8). Generelt vil man kunne forvente høyere plasmakonsentrasjoner ved å unngå førstepassasjemetabolisme slik som ved sublingual administrasjon. Tilgjengelige data tyder imidlertid, som nevnt over, ikke på at plasmakonsentrasjonen av nifedipin blir betydelig høyere ved sublingual administrasjon, men trolig kan absorpsjonen være variabel. Det har for øvrig også vært diskutert om svelging av nifedipin gitt sublingualt egentlig står for mesteparten av effekten.

Det er angitt i preparatomtalen til nifedipin dråper at maksimal plasmakonsentrasjon nås innen 15 minutter etter oralt inntak (5). Vi finner ikke studier som har undersøkt om det er forskjell i absorpsjonshastighet og oppnådd plasmakonsentrasjon av nifedipin dråper ved oralt inntak sammenliknet med sublingual administrasjon. Kapsler med hurtigvirkende nifedipin har som nevnt også vært gitt sublingualt, men disse har ikke de samme tilsetningsstoffene/løsningsmiddel som dråpene (5, 7). Farmakokinetikk ved sublingual administrasjon av innholdet i kapsler og sublingual administrasjon av dråper kan dermed ikke direkte sammenliknes.

Generelt om sublingual bruk av nifedipin

Bruk av hurtigvirkende nifedipin til behandling av hypertensjon, både gitt oralt og sublingualt, er omdiskutert, og hva som anbefales i ulike kilder og fagmiljø synes å være noe forskjellig.

Ifølge Clinical Pharmacology har sublingual administrasjon av nifedipin (fra kapsler) for å gi rask blodtrykkssenkning vært kontroversielt og gitt opphav til mye forvirring, og slik bruk er ikke anbefalt. Det angis at sublingual administrasjon ikke har noen fordeler sammenliknet med oral administrasjon av vanlige kapsler (8). Oppslagsverket Lexidrugs understreker at bruk av sublingual nifedipin ikke er anbefalt for noen indikasjoner på grunn av bekymring rundt sikkerheten (9). Også oral bruk av hurtigvirkende nifedipin som kapsler eller tabletter ved hypertensive kriser er omdiskutert. Bakgrunnen for bekymringen er rapporter på alvorlig hypotensjon og kardiovaskulære bivirkninger som cerebrovaskulær iskemi og slag (3).

American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG) oppgir i retningslinjer fra 2019 at ved behandling av alvorlig hypertensjon hos gravide kan hurtigvirkende nifedipin-formuleringer likestilles med labetalol eller hydralazin, spesielt når intravenøs behandling ikke er tilgjengelig. Det påpekes imidlertid at sublingual nifedipin ikke skal brukes på grunn av risiko for hypotensjon (10). European Society of Cardiology oppgir under «severe hypertension in pregnancy and pre-eclampsia” at legemiddelbehandling med intravenøs labetalol, oral metyldopa eller oral nifedipin er anbefalt, og at intravenøs hydralazin er andrevalg. De omtaler ikke sublingual bruk av nifedipin, og spesifiserer ikke om oral nifedipin innebærer hurtigvirkende kapsler eller depotformuleringer (11).

UpToDate advarer mot bruk av oral nifedipin med øyeblikkelig frisetting ved behandling av alvorlig hypertensjon i svangerskap, selv om noen obstetriske retningslinjer oppgir dette som ett av førstevalgene. I de fleste tilfeller vil slik bruk av nifedipin være godt tolerert, men det er risiko for akutt blodtrykksfall som kan redusere placentaperfusjon (12). Videre understreker UpToDate i en oversiktsartikkel om hypertensive kriser hos voksne at sublingual nifedipin generelt er kontraindisert ved senkning av alvorlig forhøyet blodtrykk over et kort tidsrom, da dette kan gi uforutsigbar og ukontrollert blodtrykksreduksjon i tillegg til alvorlige iskemiske komplikasjoner. De påpeker i tillegg at dette er hovedårsak til at amerikanske FDA ikke har godkjent nifedipin kapsler for behandling av hypertensjon, og at de fleste intensiv- og akuttavdelinger er restriktive med slik bruk (13).

Norske retningslinjer

Norsk anestesiologisk forenings veileder for preeklampsi (6) angir som nevnt innledningsvis at nifedipin dråper 5-10 mg sublingualt kan forsøkes før oppstart av intravenøs behandling ved preeklampsi, hvis man ikke kommer i mål med tablettbehandling. Også Veileder i fødselshjelp oppgir at nifedipin sublingualt bør forsøkes før oppstart av intravenøs behandling, men formulering er ikke spesifisert* (14). En prosedyre for antihypertensiv behandling ved preeklampsi fra Haukeland universitetssykehus anbefaler nifedipin depottabletter eller tabletter, og ved behov for rask blodtrykkssenkning eventuelt nifedipin sublingualt gitt som dråper. Det understrekes imidlertid at nifedipin gitt sublingualt er svært potent (15). Sublingual bruk av nifedipin er til sammenlikning ikke nevnt i en prosedyre for preeklampsi/hypertensive svangerskapskomplikasjoner fra Sørlandet sykehus (16). En prosedyre for behandling av hypertensiv krise ved Oslo Universitetssykehus (OUS) angir følgende «NB! Kortidsvirkende nifedipin tabl./dråper skal ikke brukes grunnet fare for ukontrollert BT-fall.» (17).

OPPSUMMERING

Det finnes ikke preparater med nifedipin som er beregnet på sublingual administrasjon. Enkelte norske retningslinjer viser til bruk av nifedipin dråper sublingualt, men biotilgjengelighet ved sublingual bruk av nifedipin dråper er ikke undersøkt. Litteraturen beskriver også sublingual administrasjon av det flytende innholdet hurtigvirkende kapsler.

Bruk av hurtigvirkende nifedipin for å raskt senke blodtrykket ved hypertensive kriser er omdiskutert, og litteraturen antyder uforutsigbar effekt. Flere internasjonale kilder er tydelige på at sublingual administrasjon ikke er anbefalt.

*Vi har under arbeidet med denne artikkelen vært i kontakt med forfattere av det aktuelle kapitlet i Veileder i fødselshjelp med spørsmål om hva som er vanlig praksis i Norge vedrørende sublingual bruk av nifedipin.