Bupropion+naltrekson

Mysimba inneholder 90 mg bupropion og 8 mg naltrekson per depottablett. Bupropion+naltrekson har bare godkjent indikasjon som tillegg til et kalorifattig kosthold og økt fysisk aktivitet for vektreduksjon hos voksne pasienter med en kroppsmasseindeks (KMI) på mer enn 30 kg/m2 (fedme) eller mer enn 27 kg/m2 (overvekt) samt én eller flere vektrelaterte risikofaktorer (3).

Bupropion er en selektiv reopptakshemmer av dopamin og noradrenalin, i tillegg til å ha en svak serotonerg effekt, og naltrekson er en opioidantagonist (2-5). Det er antydet at bupropion og naltrekson har effekter på to separate områder av hjernen som er involvert i reguleringen av matinntaket: appetittreguleringssenteret (hypothalamus) og belønningssystemet (den mesolimbiske dopaminbanen) (5).

Dosene av bupropion og naltrekson som brukes i kombinasjon for vektreduksjon er i samme størrelsesorden som doseringen av de to virkestoffene hver for seg i monoterapi for andre godkjente indikasjoner (6, 7). Dosering for naltrekson i fast dose-kombinasjonen med bupropion, med en måldose på 32 mg naltrekson per døgn etter fire uker, ligger langt høyere enn ved såkalt lavdose naltrekson (LDN) som vanligvis er i området 1-5 mg/dag (3, 8-12).

Effektdokumentasjon

Det er ikke uvanlig at det dukker opp trender i behandling av tilstander der vi ikke har god, dokumentert behandling eller hvor alternativet er ikke-medikamentelt og gjerne krever omlegging av rutiner og vaner (livsstilsendring). Påstander om ulike behandlinger som ””virker”” lever både gjennom diskusjonsforum blant pasienter, men også i noen fagmiljøer og pasientforeninger.

Behandlingen kan være alt fra vanlige matvarer til produkter som tilbys som kosttilskudd/naturmidler eller legemidler. Godkjente legemidler har en ekstra legitimitet. Som følge av regulatoriske krav kan man være trygg på at innholdet er som deklarert i godkjente legemidler, og at legemidlet har dokumentert effekt og akseptabel sikkerhet ved behandling av mennesker. Det er lett å glemme at det er for pasienter med andre tilstander og at effekten ofte er ekstrapolert og postulert, ikke dokumentert for off label-indikasjonen.

Vi har ikke funnet dokumentasjon på effekt av kombinert behandling med bupropion+naltrekson ved fibromyalgi, CFS/ME eller smerte/kronisk smerte, verken i medisinske oppslagsverk eller ved litteratursøk. Vi finner heller ingen informasjon om fullførte, pågående eller avbrutte studier hvor sikkerhet og/eller effekt av bupropion+naltrekson ved fibromyalgi, CFS/ME eller smertetilstander er/blir undersøkt. I ulike fora foreslås likevel bruk av bupropion+naltrekson mot disse tilstandene (13-16). Hva kommer rasjonalet for å forskrive bupropion+naltrekson ved disse diagnosene fra?

1) Har det utspring i off label bruk av lavdose naltrekson mot fibromyalgi og beslektede diagnoser?

Naltreksondoser fra 1-5 mg/dag betegnes lavdose naltrekson (LDN). Denne bruken er utenfor godkjent bruksområde (9, 10-12, 17). I Norge har et LDN-preparat som inneholder 3 mg naltrekson vært tilgjengelig som tabletter uten godkjente indikasjoner i mange år (9, 18).

Bupropion+naltrekson er det eneste markedsførte legemiddelet i Norge med en relativt lav dose naltrekson per tablett (3). Naltrekson i monoterapi er per i dag bare godkjent innenfor et behandlingsopplegg med psykologisk veiledning for rusavvente pasienter som har vært opioidavhengige eller alkoholavhengige, da i dosering 50-150 mg/dag (7, 19). Naltrekson i mye lavere doser enn dette blir likevel brukt i behandling av en rekke sykdommer. Mest omtalt er behandling av multippel sklerose (18), men LDN har også blitt brukt ved en lang rekke andre tilstander, blant annet HIV/AIDS, Crohns sykdom, inflammatorisk tarmsykdom, fibromyalgi og CFS/ME (9, 20). Virkningsmekanismen til LDN er ikke klarlagt, men LDN antas å virke gjennom flere mekanismer, inkludert rebound effekt etter opioidreseptorblokade, immunmodulering og modulering av gliaceller via Toll-like reseptor 4-antagonisme (10, 21).

Bruk av LDN er ikke en ny idé. Allerede i 2011 omtalte Raknes med flere bruk av LDN blant annet i behandling av fibromyalgi og andre kroniske smertetilstander (9, 20, 21). Dokumentasjon på effekt av LDN mot blant annet fibromyalgi, CFS/ME og kronisk smerte er fremdeles svært mangelfull, tross flere forsøk på å dokumentere effekt på ulike tilstander de siste 10-15 årene (10, 11, 21, 23-25).

Omtale av LDN-behandling domineres av erfaringer fra enkeltpasienter og betraktninger rundt mulige virkningsmekanismer på et bredt spekter av diagnoser. De publiserte kliniske studiene som finnes, er hovedsakelig små studier med kort oppfølgingstid. Mange av dem er åpne og ikke-randomiserte, og antall pasienter er som regel for lavt til å kunne konkludere sikkert. Observerte effekter er stort sett av typen bedring i livskvalitet, humør, redusert stress og egenrapportert sykdomsaktivitet, mens det er vanskelig å finne dokumentasjon på objektive tegn til bedring av sykdommen (9-11, 18, 20, 24).

Vatvani og medforfattere identifiserte fire dobbeltblindede randomiserte kliniske studier (RCT) (n=222) som innfridde inklusjonskriteriene i sin systematiske litteraturgjennomgang og metaanalyse av effekt og sikkerhet av LDN i behandling av fibromyalgi i 2024. Per i dag foreligger det ikke god nok dokumentasjon til å bekrefte LDN som et effektivt farmakologisk behandlingsalternativ mot fibromyalgi (11, 24). Det er behov for større og gode RCTer av lang nok varighet til å fange opp eventuelle effekter. Deretter må det også undersøkes om eventuelle effekter vedvarer over tid og om det opptrer bivirkninger ved langtidsbruk (11).

Det er mange likhetstrekk i symptomene ved fibromyalgi og CFS/ME. Kroniske smertetilstander påvirker livskvaliteten og kan føre til konsekvenser, som blant annet depresjon, fysiske begrensninger og sosial isolasjon. På grunn av likheter i symptomer og mulig felles patofysiologi, er det ikke overraskende at foreslått behandling for én tilstand også kan påvirke behandlingsvalgene for andre diagnoser (10, 24).

2) Kan forhåpningen ligge i bupropions effekter på komorbide tilstander?

Bupropion i monoterapi er per i dag bare godkjent behandling av depressive episoder i Norge (6). I andre land er eller har bupropion vært godkjent til behandling av ADHD og nikotinavhengighet (26). Bupropions antidepressive effekter antas å være hovedsakelig via hemming av dopamin- og noradrenalinopptak (6, 26). Depresjon er en hyppig komorbid lidelse av fibromyalgi og CFS/ME. Ved behov for farmakologisk behandling av komorbid depresjon finnes det andre behandlingsvalg som bør foretrekkes (27). En studie fra 2001 (n=41) indikerte at bupropion kan ha noe effekt ved nevropatisk smerte (28), men disse resultatene er ikke replikert siden og nevropatisk smerte er ikke en indikasjon for behandling med bupropion (29). Andre har antydet at bupropion kan ha noe effekt ved smerte hos pasienter med inflammatorisk tarmsykdom, men dette er heller ikke verifisert (26).

Bivirkninger og interaksjoner

Risikoen for alvorlige bivirkninger direkte relatert til LDN anses som liten (18). Doseringen for kombinasjonspreparatet bupropion+naltrekson ligger 6-30 ganger høyere enn ved LDN, slik at bivirkninger av naltrekson vil kunne gjøre seg gjeldende (3).

Bupropion er kjemisk et katinonderivat (psykoaktiv substans i khat) som strukturelt ligner på amfetamin. Slike midler har i flere tiår vært kjent for å ha skadelige kardiovaskulære effekter (30, 31). Bupropion+naltrekson har flere kontraindikasjoner, og de viktigste er ukontrollert hypertensjon, tidligere krampeanfall, bipolar lidelse, akutt avvenning fra alkohol, benzodiazepiner eller opioider, samt pågående opioidbehandling. Det foreligger i tillegg en rekke forsiktighetsregler, blant annet ved psykisk sykdom, predisponerende faktorer for krampeanfall, diabetes og hjerte- og karsykdom (1, 2, 6).

På grunn av potensielt alvorlige bivirkninger har bupropion+naltrekson vært på det franske uavhengige tidsskriftet Prescrires liste over legemidler som bør unngås siden 2017 (2, 31-33). I kliniske studier ble det sett en høyere forekomst av takykardi, hjerteinfarkt og økt blodtrykk i gruppene som mottok bupropion+naltrekson sammenlignet med placebogruppene. Forekomsten av andre alvorlige kardiovaskulære hendelser var lik mellom gruppene, men pasienter med betydelig kardiovaskulær risiko var ekskludert fra de kliniske studiene. Kardiovaskulær risiko ved langtidsbruk av bupropion+naltrekson er derfor uavklart (2, 31).

Bupropion+naltrekson har betydelig interaksjonsrisiko med flere andre legemidler (1, 2, 8). Blant annet frarådes bruk av opioider sammen med bupropion+naltrekson i preparatomtalen. Naltrekson kan oppheve virkningen av opioider (inkludert kodein og tramadol). Naltrekson kan også oppregulere antall opioidreseptorer og potensielt gi økt sensitivitet for opioider i en periode etter seponering (8). Virkningsmekanismen til bupropion+naltrekson vil kunne få store konsekvenser for pasienten, for eksempel manglende smertelindring av opioider ved kirurgiske inngrep eller i akuttsituasjoner. Pasienter som forskrives bupropion+naltrekson, må følgelig få god informasjon om interaksjonen med opioider og de potensielle problemene dette kan medføre.

Det er også en risiko for sjeldne, men potensielt livstruende reaksjoner, som anfall og serotonergt syndrom hos personer som får bupropion+naltrekson sammen med antidepressiva og opioider (1).

Diskusjon

Vår vurdering er at det per i dag ikke er grunnlag for å anbefale bruk av bupropion+naltrekson i behandling av noe annet enn godkjent indikasjon for vektreduksjon. Selv ved godkjent indikasjon er det reist tvil ved om det er forsvarlig å forskrive bupropion+naltrekson med hensyn til nytte og risiko (31, 32, 34). Både pasienter og forskrivende leger har behov for å gjøre informerte valg ved spørsmål om dette er en behandling de i fellesskap skal starte. For å kunne gjøre det må man ha både effekt- og sikkerhetsinformasjon for behandlingen.

LDN har fått oppmerksomhet som en mulig behandlingsform ved forskjellige sykdommer, tross manglende evidens for at slik behandling virker. LDN er heller ikke godkjent ved noen tilstander av norske legemiddelmyndigheter (18). Nasjonalt kunnskapssenter for helsetjenesten konkluderte i sin systematiske oversikt fra 2015 at: “Status for dagens kunnskap er at det er umulig å konkludere om LDN er effektivt og sikkert, og om det eventuelt er forskjeller i effekt mellom ulike pasientgrupper. Studiene var små, av kort varighet, hadde usikre estimater for effekt og sikkerhet eller andre metodologiske begrensninger som samlet sett gjorde det umulig å trekke noen konklusjoner. Det er behov for gode randomiserte kontrollerte studier av lang nok varighet til å fange opp eventuelle effekter” (9).

Nærmere ti år senere har vi fremdeles ikke tilstrekkelig kunnskapsgrunnlag for å trekke noen konklusjoner om effekt og sikkerhet av LDN (11, 23). Vi har heller ikke funnet evidens for effekt av bupropion ved fibromyalgi eller CFS/ME. Vi vil advare mot forskrivning av et legemiddel som bupropion+naltrekson, spesielt på indikasjoner hvor effekten er ukjent eller ikke-eksisterende, hvor vår vurdering er at risikoen er større enn nytten.

Konklusjon

Vi har ikke funnet dokumentasjon på effekt eller informasjon om pågående eller avbrutte studier av kombinasjonspreparatet bupropion+naltrekson ved fibromyalgi, CFS/ME eller smerte/kronisk smerte, verken i medisinske oppslagsverk eller ved litteratursøk. Gitt de potensielt alvorlige bivirkningene ved preparatet, interaksjonspotensialet og manglende dokumentasjon på effekt fraråder vi forskrivning av bupropion+naltrekson ved fibromyalgi, CFS/ ME eller smerte/kronisk smerte.