Semaglutid och pankreatit

Fråga: Patient med reumatoid artrit, som har under många år använt metotrexat och sedan några år använt även adalimumab. Patienten har även obesitas och diabetes typ 2. Patienten har under hösten behandlats med semaglutid. Det finns ingen tidigare anamnes på leukopeni. Patienten utvecklade pankreatit och ultraljud visade tecken på gallstas. Frågeställaren undrar om patientens immundämpande kan ha haft med pankreatiten att göra, men misstänker i första hand semaglutid. Vad finns det skrivet om patogenes vid läkemedelsutlöst pankreatit? Är det leukopena patienter som fått pankreatit vid immundämpande behandling? Misstänker man att frekvensen skiljer sig från en normal befolkning? Vet man att GLP-1-analog kan ge gallstas?

Svar:
Sammanfattning
Det finns beskrivet i litteraturen att semaglutid har associerats med läkemedelsinducerad pankreatit, och det står nämnt som en sällsynt biverkan i preparatets produktresumé. Patogenesen är inte klarlagd, men en möjlig mekanism som har diskuterats är en direkt effekt via GLP-1-receptorer. Även metotrexat och adalimumab har rapporterats kunna orsaka pankreatit. Förutsatt att det rör sig om en läkemedelsinducerad pankreatit i det aktuella fallet så ter sig semaglutid, baserat på tidsförloppet, som den mer troliga orsaken. Dock kan en möjlig additiv effekt av läkemedlen inte heller helt uteslutas.

Vid litteratursökning finner vi inga uppgifter som tyder på att immunsuppression i sig, eller leukopeni, skulle bidra till eller öka risken för utveckling av läkemedelsutlöst pankreatit. Dock är läkemedelsutlöst pankreatit generellt bristfälligt studerat.

Utredning
Semaglutid
Akut pankreatit beskrivs som en sällsynt biverkning i produkresumén för semaglutid (1). Produktresumén anger att behandlingen med semaglutid ska avbrytas vid misstanke om pankreatit, och om diagnosen bekräftas ska läkemedlet inte sättas in (1). Pankreatit som biverkning av GLP-1-receptoragonister tycks dock vara ganska debatterat i litteraturen, då biverkningen inte har observerats i stora randomiserade studier, och systematiska översiktsartiklar inte har kunnat påvisa en ökad risk (2–4). Att en sällsynt eller mycket sällsynt biverkning inte visar sig i randomiserade studier är dock inget oväntat, då det oftast krävs fler patienter än vad som ingår i studierna för att kunna påvisa en ovanligt förekommande biverkning. Dessutom skiljer sig ofta studiedeltagarna i kontrollerade studier från den vanliga befolkningen. Sammantaget är det därför inte ovanligt att mer ovanliga biverkningar framkommer först när ett läkemedel börjar användas i större utsträckning och utanför ramen av de kontrollerade studierna. Vidare finns det i litteraturen publicerade fallrapporter, studier baserade på biverkningsrapporter och observationella studier som noterar pankreatit som en möjlig biverkning, inklusive en nyligen publicerad amerikansk studie med drygt 200 000 individer behandlade med GLP-1-receptoragonister, som tyder på en möjlig ökad risk för pankreatit vid behandling med GLP-1-receptoragonister (5–9).

En artikel på UpToDate som handlar om etiologin bakom akut pankreatit klassificerar GLP-1-receptoragonister som klass II enligt ett specifikt klassificeringssystem för läkemedel associerade med pankreatit (10). Klass II innebär att det finns måttlig evidens (moderate-quality evidence) för ett orsakssamband mellan läkemedlet och akut pankreatit, baserat på fall-kontrollstudier och/eller epidemiologiska studier. Mekanismen är inte helt klarlagd, men tros involvera överstimulering av acinära celler i pankreas via GLP-1-receptorer (11).

Gallrelaterade biverkningar, såsom kolestas och kolelitiasis, har också beskrivits vid behandling med GLP-1-receptoragonister. I en tidigare utredning från 2022 från LUPP om GLP-1-analoger och gallrelaterade biverkningar framgår att mekanismen bakom dessa effekter inte är helt kartlagd, men att djurstudier och in vitro-data har visat att kolangiocyter uttrycker GLP-1-receptorer och att GLP-1 kan öka cellproliferation, vilket eventuellt kan leda till kolestas. Andra diskuterade mekanismer inkluderar förändringar i gallsyraproduktion och -utsöndring, sänkt motilitet i gallblåsa och gallgångar samt viktminskning, eller en kombination av dessa faktorer (12). Vid förnyad litteratursökning idag hittar vi ytterligare en översiktsartikel på temat, som bland annat beskriver GLP-1-analogers påverkan på motilitet i tarm och gallblåsa (13).

Metotrexat och adalimumab
Pankreatit som biverkning av metotrexat och adalimumab har tidigare utretts av LUPP i 2022 (14). Utredningen sammanfattar att pankreatit beskrivs som en sällsynt och mindre vanlig biverkning av dessa läkemedel i dess produktresuméer, och att data huvudsakligen baseras på enstaka fallrapporter. Det beskrivs vidare att mekanismen bakom läkemedelsutlöst pankreatit inte är klarlagd för vare sig adalimumab eller metotrexat. För metotrexat har det spekulerats kring en möjlig direkt toxisk effekt, medan vissa experter har föreslagit att ökade triglyceridnivåer kan vara en bidragande orsak till pankreatit vid behandling med adalimumab (14). Vid en ny litteratursökning idag konstaterar vi att kunskapsläget i stort sett är oförändrat.

Vid litteratursökning finner vi inga uppgifter som tyder på att immunsuppression eller leukopeni i sig ökar risken för läkemedelsutlöst pankreatit. Dock är läkemedelsutlöst pankreatit generellt bristfälligt studerad. Vi noterar också att flera studier handlar om patienter med inflammatorisk tarmsjukdom som behandlas med immundämpande läkemedel, en grupp som överlag tycks ha högre risk för pankreatit (15).

Vi hittar inga fallrapporter i litteraturen där alla tre läkemedel (semaglutid, metotrexat och adalimumab) samtidigt nämns i samband med pankreatit. Förutsett att det rör sig om en läkemedelsinducerad pankreatit i det aktuella fallet, så ter sig semaglutid som den mer troliga orsaken baserat på tidsförloppet. Då pankreatit finns beskrivet för samtliga tre läkemedel, kan en möjlig additiv effekt inte heller helt uteslutas.

1. Novo Nordisk. Rybelsus (semaglutid), Produktresumé (SPC) [Internet]. Uppsala: Läkemedelsverket; 2024 Nov [cited 2025 Jan 23]; Available from: https://www.fass.se
2. Monami M, Dicembrini I, Nardini C, Fiordelli I, Mannucci E. Glucagon-like peptide-1 receptor agonists and pancreatitis: A meta-analysis of randomized clinical trials. Diabetes Res Clin Pract. 2014 Feb 1;103(2):269–75.
3. Storgaard H, Cold F, Gluud LL, Vilsbøll T, Knop FK. Glucagon-like peptide-1 receptor agonists and risk of acute pancreatitis in patients with type 2 diabetes. Diabetes Obes Metab. 2017 Jun;19(6):906–8.
4. Masson W, Lobo M, Barbagelata L, Lavalle-Cobo A, Nogueira JP. Acute pancreatitis due to different semaglutide regimens: An updated meta-analysis. Endocrinol Diabetes Nutr. 2024 Mar;71(3):124–32.
5. Hughes K, Sumaruth YRK, Mohammed E, Sant Bakshsingh V. Acute Pancreatitis Likely Due to Semaglutide. Cureus. 16(9):e69844.
6. Liu L, Chen J, Wang L, Chen C, Chen L. Association between different GLP-1 receptor agonists and gastrointestinal adverse reactions: A real-world disproportionality study based on FDA adverse event reporting system database. Front Endocrinol. 2022 Dec 7;13:1043789.
7. Mohammedi K, Belhatem N, Berentzen TL, Catarig AM, Potier L. Once-weekly semaglutide use in patients with type 2 diabetes: Results from the SURE France multicentre, prospective, observational study. Diabetes Obes Metab. 2023;25(7):1855–64.
8. Xie Y, Choi T, Al-Aly Z. Mapping the effectiveness and risks of GLP-1 receptor agonists. Nat Med. 2025 Jan 20;1–12.
9. Gu JH, Samarneh M. Dose-dependent pancreatitis risk associated with GLP-1 agonists. J Diabetes Metab Disord. 2025 Jun 1;24(1):1–7.
10. Vege SS. Etiology of acute pancreatitis. In: Li H, editor. UpToDate [Internet]. UpToDate, Waltham, MA; [cited 2025 Jan 16]; Available from: https://www.uptodate.com
11. Singh S, Chang HY, Richards TM, Weiner JP, Clark JM, Segal JB. Glucagonlike peptide 1-based therapies and risk of hospitalization for acute pancreatitis in type 2 diabetes mellitus: a population-based matched case-control study. JAMA Intern Med. 2013 Apr 8;173(7):534–9.
12. RELIS database 2022. Behandling med semaglutid hos patienter med riskfaktorer för gallrelaterade sjukdomar. Id.nr. 1018, LUPP. (https://svelic.se/utredning/?id=11-1018).
13. Jalleh RJ, Marathe CS, Rayner CK, Jones KL, Umapathysivam MM, Wu T, et al. Physiology and Pharmacology of Effects of GLP-1-based Therapies on Gastric, Biliary and Intestinal Motility. Endocrinology. 2025 Jan 1;166(1):bqae155.
14. RELIS database 2022. Vad vet vi om pankreatit som biverkning av metotrexat och/eller adalimumab? Id.nr. 1057, LUPP. (https://svelic.se/utredning/?id=11-1057).
15. Massironi S, Fanetti I, Viganò C, Pirola L, Fichera M, Cristoferi L, et al. Systematic review—pancreatic involvement in inflammatory bowel disease. Aliment Pharmacol Ther. 2022 Jun;55(12):1478–91.