Vilken typ av magnesium är mest lämplig vid diarré?

Fråga: Lämpligaste magnesiumsalt med tanke på diarré? Patient med Gitelmans mutation och hypomagnesiemi. Kunde inte uppnå lämpliga Mg-nivåer med Emgesan (magnesiumhydroxid). Dock bättre med Mg Meda (citrat + laktat). Aktuell dos 6 tbl, S-Mg 0,56, dvs misstanke om intracellulär brist. Begränsas av diaréer. Finns det en vinst med a) oral lösning istället för tabletter? Finns det en vinst att prova med andra salter, t.ex sulfat?

Svar: SVAR

Gitelmans mutation och hypomagnesiemi
Gitelmans syndrom orsakas av en mutation i SLC12A3 som kodar för NCC (natrium och klorid kotransportören) och innebär att primärt natrium och klorid förloras via minskad återresorption i njurarna (1). Sekundärt förloras kalium och magnesium. Behandlingen är livslång substitution med magnesium (och kalium). Det är dock i vissa fall vara svårt att uppnå adekvata magnesiumnivåer med peroral substitution p.g.a gastrointestinala biverkningar i form av bl a diarré, som kan vara dosbegränsande. Ofta behöver dosen dessutom ökas under pågående infektioner, eftersom kroppen då förlorar extra mycket magnesium. Vid akuta muskelkramper kan magnesium ibland behöva ges intravenöst. I detta svar begränsas dock frågeställningen till att omfatta peroral substitution med magnesium.

Magnesiumsalter - farmakokinetik
Efter peroral administrering frisätts magnesiumjonerna från saltformen och absorberas framför allt i tunntarmen. Biotillgängligheten är beroende av magnesiumsalternas löslighet i tarmvätskan (2). Högst vattenlöslighet har de organiska citrat- och laktatsalterna samt kloridsaltet. Lägst löslighet har oxid- och hydroxidsalterna. De lättlösliga salterna har omkring 30-40 % biotillgänglighet medan de svårlösliga salterna absorberas i en betydligt lägre utsträckning.

Magnesium - laxerande effekt och diarré
Den mest besvärande biverkningen av magnesiumtillskott är gastrointestinala symtom som magsmärtor, magkramper och diarré (3). Problem med diarré är oftast det som begränsar möjligheten att fullt ut substituera med magnesiumtillskott peroralt. Traditionellt har denna egenskap hos magnesiumsalter utnyttjats för den laxerande effekt som detta också innebär och har använts för att behandla förstoppning (4). Verkningsmekanismen är att den del av magnesiumjonerna som inte absorberats utövar en osmotisk effekt som innebär att vatten kvarhålls i tarmlumen och ökar fluiditeten i tarminnehållet. Detta resulterar i en laxerande effekt, vilket i vissa fall kan vara önskvärt. Den osmotiska effekten medieras inte bara av ickeabsorberade magnesiumjoner utan också av korresponderande negativa motjoner i magnesiumsaltet. Effekten av dessa motjoner är kopplad till motjonens absorptionsgrad. Sulfat är ett exempel på en motjon med låg absorptionsgrad och följaktligen en stor risk att medföra diarré som biverkning (5).

Förutom magnesiumsulfat är de svårlösliga magnesiumsalterna magnesiumoxid och -hydroxid kända för att orsaka diarré i hög utsträckning (3). Organiska magnesiumsalter samt kloridsaltet som har hög vattenlöslighet och biotillgänglighet innebär att lägre doser kan administreras och att mindre magnesium och korresponderande motjon återfinns i de distala delarna av tarmen vilket kan reducera risken för diarré.

Magnesiumsalter
Det finns ett flertal olika magnesiumsalter på marknaden. En del av dessa finns tillgängliga i Sverige som läkemedel eller som kosttillskott. Salterna skiljer sig åt i löslighet i mag-tarmkananalen och i biotillgänglighet (2, 6). De magnesiumsalter som finns registrerade som läkemedel eller kosttillskott är:

Magnesiumhydroxid (Emgesan): Svårlösligt salt, biotillgänglighet data saknas
Magnesiumcitrat/laktat (Meda, flertalet kosttillskott): Lättlösligt salt, biotillgänglighet 16 respektive 41 %
Magnesiumoxid (flertalet kosttillskott): Svårlösligt salt, biotillgänglighet 4 %
Magnesiumsulfat (Magnesiumsulfat APL, Addex-Magnesium), biotillgänglighet 4 %
Magnesiumklorid (APL): Lättlösligt salt, biotillgänglighet 20 %

Magnesium - de vanligaste beredningsformerna
Den vanligaste beredningsformen är tabletter och kapslar. Det finns ingen tillgänglig oral lösning med magnesium på svenska marknaden. Det finns dock en produkt som är ett dosgranulat för oral lösning, Magnesium diasporal som är ett kosttillskott och innehåller magnesiumcitrat.

Utomlands finns flertalet orala beredningsformer med kontrollerad frisättning i bla USA och England (7).

Den lösning som finns tillgänglig på svenska marknaden är Addex-Magnesium som är injektionslösning innehållande magnesiumsulfat.

Rekommendation
Vår rekommendation är att använda ett magnsiumsalt med så hög löslighet i mag-tarmkanalen och med så hög absorptionsgrad av motjonen som möjligt. Magnesiumlaktat (återfinns i Magnesium Meda) har troligen högst vattenlöslighet och biotillgänglighet och är att föredra i detta hänseende. Magnesiumhydroxid och -oxid är mindre lämpliga från löslighetssynpunkt och att magnesiumsulfat får anses vara olämpligt utifrån sulfatjonens låga absorptionsgrad. Magnesiumklorid finns inte på svenska marknaden men kan eventuellt beställas som extemporeberedning från APL och har fördelen att även renala kloridförluster kompenseras (6). Ett sätt att minska besvären kan vara att fördela dygnsdosen på fler doseringstillfällen och på så sätt minska mängden osmotiskt aktiva ämnen i mag-tarmkanalen. En annan möjlig fördel med täta doseringstillfällen kan vara att plasmakoncentrationen av magnesium hålls på en relativt låg och jämn nivå och på så sätt minskar risken för ökade renala magnesiumförluster. Det kan också vara en fördel att ta magnesiumtillskott tillsammans med mat för att reducera besvären med diarré. Fördelen med att administrera magnesium som en peroral lösning skulle vara en snabbare absorption men detta kan också åstadkommas genom att tugga eller låta Magnesium Meda-tabletten smälta på tungan.

1. Socialstyrelsen, sällsynta diagnoser: Bartters syndrom och Gitelmans syndrom.
2. Ranade VV, Somberg JC. Bioavailability and pharmacokinetics of magnesium after administration of magnesium salts to humans. Am J Ther. 2001 Sep-Oct;8(5):345-57.
3. Yu ASL, BChir MB. Hypomagnesemia: Evaluation and treatment. Post TW, ed. UpToDate [Internet]. Waltham, MA: UpToDate Inc. [updated 210111, cited 210410] Available from: https://www.uptodate.com
4. Knoers NV, Levtchenko EN. Gitelman syndrome. Orphanet J Rare Dis. 2008 Jul 30;3:22.
5. Izzo AA, Gaginella TS, Capasso F. The osmotic and intrinsic mechanisms of the pharmacological laxative action of oral high doses of magnesium sulphate. Importance of the release of digestive polypeptides and nitric oxide. Magnes Res. 1996 Jun;9(2):133-8.
6. RELIS database 2019; id.nr. 534, LUPP.
7. Robinson CM, Karet Frankl FE. Magnesium lactate in the treatment of Gitelman syndrome: patient-reported outcomes.Nephrol Dial Transplant (2017) 32: 508–512.