Adalimumab: status og historikk
Humira (adalimumab) fikk markedsføringstillatelse i 2003, med patent frem til oktober 2018. Den første formuleringen av adalimumab som ble godkjent var 40 mg/0,8 mL. Formuleringen 40 mg/0,4 mL ble godkjent i 2015 og 80 mg/0,8 mL i 2018. Den siste ble inkludert da EMA godtok doseringen 80 mg annenhver uke som et alternativ til tidligere godkjent 40 mg hver uke for behandling av revmatoid artritt, Crohns sykdom, pediatrisk Crohns sykdom (pasienter over 40 kg), psoriasis, ulcerøs kolitt, hidradenitis suppurativa (HS), og adolescent HS (1).

Innkjøpsavtalen (LIS) for Humira gjelder til 1. februar 2019, og tilbudene for neste periode fra farmasøytiske selskaper som har fått sine adalimumab-preparater godkjent er nå under vurdering hos Divisjon legemidler i Sykehusinnkjøp. Adalimumab topper listen over legemidler med høyest omsetning i 2017, både her i Norge og internasjonalt. På verdensbasis omsettes Humira for rundt 20 milliarder dollar i 2018.  Adalimumab forskrives på såkalt H-resept, det vil si at det er helseforetakene/sykehusene (og ikke folketrygden) som betaler for Humira i Norge. Det er forventning om store innsparinger når biotilsvarende adalimumab blir tilgjengelig.

Infliksimab var det første biologiske legemidlet som gikk gjennom denne prosessen. I Norge gikk overgangen fra referanselegemidlet Remicade til billigere biotilsvarende Remsima/Inflectra tregt sammenlignet med for eksempel i Danmark. Både legemiddelmyndigheter og helseforetak har som målsetning at rimeligste alternativ tas i bruk så snart som mulig. Intensjonen er at bytte til biotilsvarende adalimumab skal skje både raskere og i større grad enn tilfellet var med infliksimab.

Parallelt med de regulatoriske og formelle prosessene har det kommet opp spørsmål om hjelpestoffer i injeksjonspreparatene samt injeksjonsvolum og doseringshyppighet av adalimumab. Konkret dreier det seg om sitronsyre og hvilken betydning dette hjelpestoffet har for forekomsten av smerte og andre reaksjoner på injeksjonsstedet. Kapitlene om dosering og doseringshyppighet i den godkjente preparatomtalen (SPC) ble endret i mars 2018 som en følge av at injeksjonsvæske 80 mg/0,8 mL ble godkjent. Vanlig standarddosering av adalimumab i vedlikeholdsfasen av de fleste sykdommene legemidlet er indisert for er 40 mg hver andre uke, med mulighet for økning til 40 mg hver uke ved manglende respons. Formuleringen 80 mg/0,8 mL muliggjør injeksjon annenhver uke i stedet for ukentlig for pasienter som trenger høyere dose enn 40 mg hver annen uke.

Betydningen av sitrat for forekomsten av smerter på injeksjonsstedet
Sitrat er et vanlig brukt hjelpestoff i injeksjonsoppløsninger der det er nødvendig å sikre en bestemt pH.  For Humira er det nå bare 40mg/0,8 mL som inneholder sitrat. Noen av de biotilsvarende preparatene inneholder sitrat, mens andre inneholder andre pH-regulerende stoffer som eddiksyre, histidinbuffer eller adipinsyre. En oversikt over godkjente adalimumab-preparater finnes hos EMA og Statens legemiddelverk. Her finnes også lenker til godkjente SPCer, som gir detaljert informasjon om innholdsstoffer (2).

Vi har liten oversikt over hvordan adalimumab-formuleringer med og uten sitrat markedsføres i Norge, men registrerer at det i andre land er gjort et stort poeng av dette, også i reklame rettet mot publikum. Et Google-søk på «humira citrate free» gir flere treff på nettsider som fremhever fordelene med sitratfrie formuleringer. Begrunnelsen er at sitrat skal være forbundet med mer smerter på injeksjonsstedet.

AbbVie står bak to studier (samlet i én publisert artikkel) (3) der ny formulering av adalimumab 40 mg/0,4 mL (100 mg/mL, uten sitrat) sammenlignes med den opprinnelige formuleringen 40 mg/0,8 mL (50 mg/mL, med sitrat) med hensyn til forekomst og alvorlighet av smerter på injeksjonsstedet, sikkerhet og tolerabilitet. Studiene inkluderte totalt 124 pasienter med RA og ble gjennomført med overkrysningsdesign. Smerter og reaksjoner på injeksjonsstedet ble vurdert både av pasientene selv og av kvalifisert helsepersonell, og den nye formuleringen uten sitrat kom best ut på noen av vurderingene som pasientene selv gjorde. Metodologisk er imidlertid resultatene vanskelige å vurdere av flere årsaker, men først og fremst fordi adalimumab i den nye formuleringen ble gitt i et mindre volum (0,4 mL versus 0,8 mL med opprinnelig formulering) og med en tynnere sprøyte (29 G versus 27 G). Helsepersonell fant ingen forskjell mellom 40 mg/0,4 mL og 40 mg/0,8 mL. Forfatterne selv konkluderer med at ‘it is not clear which feature(s) of the 40 mg/0,4 mL formulation (composition, volume, and/or needle size) is most responsible for pain reduction‘.

Forfatterne refererer videre til tre studier av eldre dato hvor sitrat og smerte på injeksjonsstedet er studert. I den ene studien ga en sitratbufret injeksjonsløsning av erytropoietin (EPO) mer smerter på injeksjonsstedet enn løsninger med innhold av albumin eller fysiologisk saltvann (4). I den andre var fosfat-bufret injeksjonsløsning med EPO bedre tolerert enn sitratbufret (5), og i den siste studien ga sitrat-buffer mer smerte på injeksjonsstedet to minutter etter injeksjon sammenlignet med henholdsvis histidin-buffer og fysiologisk saltvann (6).

Vi kan, i likhet med forfatterne selv, ikke se at verken studien til Nash og medarbeidere (3) eller de tre eldre studiene (4-6) gir grunnlag for å peke på sitrat som forklaringen på at adalimumab i formuleringen 40 mg/0,4 mL tilsynelatende kan gi mindre smerter på injeksjonsstedet enn 40 mg/0,8 mL. Videre så stiller vi og flere med oss (7) spørsmål ved valg av studiedesign og metoder i studien:

–  hvordan ble pasientene blindet for hvilken formulering de fikk på hvert tidspunkt? Dette er relevant fordi 2/3 av pasientene på forhånd hadde negative erfaringer (smerter på injeksjonsstedet) med den opprinnelige formuleringen, og det må antas at dette kan ha påvirket resultatet.

– de to studiene inkluderte litt over 60 pasienter hver, fordelt på flere land. Det er ikke gjort rede for hvordan lik injeksjonsteknikk mellom studiestedene er sikret.

– det er uklart om utstyret som ble brukt til injeksjon det samme for de to formuleringene.

Dersom produsenten vektlegger studiene av EPO fra 1993, 1996 og 2006 (4-6) kan man spørre seg hvorfor man likevel valgte å beholde sitrat i Humira-preparatene så lenge? Det er etter vår vurdering ikke grunnlag for å vektlegge eventuelt innhold av sitrat ved vurderingen av de ulike biotilsvarende legemidlene med adalimumab opp mot hverandre.

Injeksjonsvolum og smerter
Adalimumab skal settes subkutant, og ved slik administrasjon er et injeksjonsvolum på 0,4-0,8 mL å anse som lite. Det er rimelig å anta at forekomst og alvorlighet av smerter på injeksjonsstedet øker med økende injeksjonsvolum. Hvor stor forskjellen er på 0,4 og 0,8 mL satt subkutant er det vanskelig å gi noe klart svar på. En kilde oppgir 4 mL som maksimalt anbefalt volum for subkutane injeksjoner (8). Legemidler ment for subkutan administrasjon av pasienten selv er ofte 1 mL eller mindre. Det gjelder også alle biotilsvarende legemidler med adalimumab, inkludert Humira.

Doseringshyppighet
Adalimumab 80 mg/0,8 mL muliggjør dosering annenhver uke i stedet for hver uke for pasienter som trenger mer enn standard vedlikeholdsdose på 40 mg annenhver uke. Ingen av de biotilsvarende adalimumab-preparatene kommer i formuleringer som muliggjør dosering hver annen uke. Behandling med adalimumab startes opp i sykehus, og pasientene læres opp i å sette sprøytene selv. Behandlingen foregår altså i all hovedsak hjemme, og fordeler og ulemper med dosering hver uke eller annenhver uke vil variere fra pasient til pasient.

Vi har registrert en oppfatning blant enkelte klinikere om at det å sette pasienter på Humira 80 mg/0,8 mL forplikter til fortsatt bruk av denne formuleringen, altså at disse pasientene ikke kan bytte til biotilsvarende 40 mg/0,8 mL. Dette er ikke riktig. Et slikt bytte vil ikke være i konflikt verken med patenter eller innkjøpsavtaler. Det vil likevel medføre at pasientene enten må endre doseringshyppighet til 40 mg hver uke, eller få satt to sprøyter annenhver uke.

Biotilsvarende adalimumab, referanselegemiddel og bivirkninger
SPCene for biotilsvarende adalimumab (2) angir bivirkningsforekomst slik det er kjent fra kliniske studier med referanseproduktet Humira 40/0,8 mL (9). Dette skyldes gjeldende regelverk for godkjenning av biotilsvarende legemidler som kun stiller krav om klinisk likeverdighet på ett indikasjonsområde. I SPC’er for biotilsvarende adalimumab-preparater gjengir derfor bivirkningskapitlet data fra kliniske studier med Humira. Beskrivelser av bivirkninger i form av generelle lidelser og reaksjoner på injeksjonsstedet er identisk for alle formuleringer av adalimumab. Det ble ikke gjort endringer i de godkjente tekstene som følge av markedsføringen av sitratfritt adalimumab som Humira. Det er heller ikke kommentert i EMAs endringsprotokoll hvilke hjelpestoffer som er brukt i de ulike formuleringene av Humira (1).

I tabeller med oversikt over bivirkningsforekomst angis reaksjoner på injeksjonsstedet som svært vanlige bivirkninger (>10%). For alle formuleringene utdypes dette slik i selve teksten: ‘I de pivotale kontrollerte studiene hos voksne og barn fikk 12,9% av pasientene som ble behandlet med Humira reaksjoner på injeksjonsstedet (erytem og/eller kløe, blødning, smerter eller hevelse), sammenlignet med 7,2% av pasientene som fikk placebo eller aktiv kontroll‘.

Alle biotilsvarende legemidler med adalimumab kommer i formuleringer med 40 mg/0,8 mL, det vil si samme mengde virkestoff og injeksjonsvolum som opprinnelig ble godkjent for Humira. Vi er foreløpig ikke kjent med om, eventuelt når, andre formuleringer av biotilsvarende adalimumab vil bli tilgjengelig.

Overgang fra referanselegemiddel (Humira) til biotilsvarende adalimumab
I skrivende stund er det uvisst hvilket adalimumab-preparat det vil bli inngått innkjøpsavtale for fra 1. februar 2019 (Amgevita, Cyltezo, Halimatoz, Hefiya, Hulio, Humira, Hyrimoz, Imraldi eller Solymbic). Dersom dette blir ett av de nye biotilsvarende er det ønskelig med rask overgang samt høy byttegrad. I motsetning til slik situasjonen var for infliksimab da patentet på dette gikk ut og man for første gang skulle bytte til et biotilsvarende legemiddel, er det grunn til å anta at fagmiljøene nå er mindre skeptiske til bytte. Det er så vidt vi kjenner til ingen planer om noen «byttestudie» for adalimumab slik det ble gjennomført for infliksimab (NorSwitch, 10). Det er da heller ikke dokumentert at bytte mellom biotilsvarende legemidler har ført til vesentlige problemer for verken infliksimab eller etanercept (11).

Danske legemiddelmyndigheter (Medicinrådet) har nylig avgitt en rapport (12) om biotilsvarende adalimumab innen dermatologi, gastroenterologi og revmatologi. Deres konklusjon er at biotilsvarende adalimumab kan tas i bruk på alle indikasjoner som er godkjent for referanselegemidlet og til følgende pasientgrupper:

a) nye pasienter som ikke tidligere er behandlet med adalimumab

b) pasienter som tidligere har brukt adalimumab, men som har fått tilbakefall av sykdom og skal gjenoppta behandlingen

c) pasienter som er i gang med behandling

Medicinrådet vurderer i tillegg at det ikke er faglige grunner til å begrense antallet bytter mellom biotilsvarende legemidler med adalimumab, men at antall bytter likevel bør minimeres av ressursmessige hensyn og av hensyn til pasientene. Ved preparatbytte skal pasientene tilbys muntlig og skriftlig informasjon om biotilsvarende legemidler.

I Storbritannia har National Health Service (NHS) laget en rapport som konkluderer med at den sitratfrie adalimumab-formuleringen på 40 mg/0,4 mL gitt via en 29 G nål kan ha en viss fordel sammenlignet med den sitratholdige originalformuleringen 40 mg/0,8 mL gitt via en 27 G nål med hensyn til smerte på injeksjonsstedet i inntil 15 minutter etter injeksjon (7).

KONKLUSJON
På det nåværende tidspunkt er det ikke avgjort hvilke av de aktuelle produsentene som vil bli foretrukket leverandør av adalimumab når gjeldende innkjøpsavtale (LIS) går ut 1. februar 2019. Det er ikke grunnlag for å anta at sitrat brukt som pH-regulerende tilsetningsstoff i noen av fomuleringene er forbundet med smerter på injeksjonsstedet av betydning. Leger/sykehus står fritt til å velge formulering og doseringsregime for sine pasienter, og alle formuleringer (også 80 mg/0,8 mL) er fritt byttbare mellom godkjente preparater. Ny LIS-avtale vil avgjøre foretrukket preparat. Vi vurderer at helsepersonell og pasienter kan forholde seg til SPC for biotilsvarende adalimumab på samme måte som man forholder seg til SPC for andre legemidler.

Adalimumab er på det nåværende tidspunkt det legemiddelet det brukes mest penger på i Norge og i verden for øvrig. Det forventes store innsparinger når patentbeskyttelsen for adalimumab nå er utgått. Vi støtter intensjonen om bruke det billigste adalimumab-preparatet i størst mulig grad så snart markedsbeskyttelse og innkjøpsavtalene åpner opp for det. Når biotilsvarende adalimumab kommer på markedet er det ingen grunn til å unngå bytte mellom referanselegemiddel og biotilsvarende, eller mellom ulike biotilsvarende dersom det skulle være aktuelt.