RELIS har nylig mottatt to bivirkningsmeldinger der redusert serumkonsentrasjon av henholdsvis Advagraf (takrolimus) og Sandimmun (ciklosporin), som begge brukes ved behov for immunsuppresjon, mistenkes å være forbundet med samtidig bruk av antibiotikumet dikloksacillin. I meldingene påpeker legen at interaksjonene ikke beskrives i Felleskatalogen (FK), og at mangel på informasjon om dette kan medføre en betydelig risiko for pasienter som får legemidler med smalt terapeutisk vindu.

Interaksjoner som ikke er beskrevet i interaksjonsdatabaser
Det nevnes ingen interaksjonsrisiko mellom dikloksacillin og ciklosporin eller takrolimus i godkjente norske preparatomtaler (SPCer) (1). I SPCene angis det at samtidig bruk av forbindelser som er kjent for å hemme eller indusere CYP3A4, kan påvirke metabolismen av ciklosporin og takrolimus, men ingen av preparatomtalene for legemidler med dikloksacillin nevner at dikloksacillin kan være en CYP3A4 induktor (1). Flere kjente interaksjonsdatabaser nevner heller ikke noen interaksjon (2-6). I interaksjonsdatabasen Stockley’s drug interactions står det generelt om penicilliner at de vanligvis ikke synes å påvirke ciklosporinkonsentrasjonen, men at alle kombinasjoner ikke er studert (3).

Databasen Lexicomp nevner at behandling med ciklosporin bør monitoreres ved samtidig bruk av en moderat CYP3A4 induktor, da det er mulig at konsentrasjonen av ciklosporin kan reduseres. Dikloksacillin nevnes imidlertid ikke i gruppen av moderate CYP3A4-induktorer (7).

Lexicomp er den eneste av databasene som nevner at behandling med takrolimus bør monitoreres ved samtidig bruk av en svak CYP3A4 induktor, da det er mulig at konsentrasjonen av takrolimus kan reduseres. I gruppen av svake CYP3A4-induktorer nevnes blant annet dikloksacillin (7).

Vi har ikke funnet at disse spesifikke interaksjonene er beskrevet i litteraturen ved søk i Pubmed, Embase eller Reactions Weekly (et tidsskrift som publiserer bivirkningskasuistikker) (8), eller tidligere er rapportert til WHOs internasjonale bivirkningsdatabase (9).

Interaksjoner som kan forventes basert på indirekte data
Dikloksacillin har sannsynligvis et større interaksjonspotensiale enn man før har vært klar over (10). I en dansk tofasestudie (der deltakerne var sine egne kontroller) fikk 12 friske menn dikloksacillin 1 g x 3 i 10 dager. Deretter fikk alle forsøkspersonene en kombinasjon av legemidler som er kjente substrater for ulike CYP-enzymer: omeprazol (CYP2C19), tolbutamid (CYP2C9), midazolam (CYP3A4), koffein (CYP1A2) og dekstrometorfan (CYP2D6). I tillegg ble genuttrykk og enzymaktivitet målt in vitro i hepatocytter. Resultatene viste at dikloksacillin ga en potensielt klinisk relevant induksjon av CYP2C9 og CYP3A4 (11). Dikloksacillin reduserte konsentrasjonen (AUC) til CYP3A4 substratet midazolam med 46%. (11). I studien ble midazolam gitt buccalt, dvs. at en effekt av induksjon av CYP3A4 i tarmen ikke ble tatt med. Effekten av dikloksacillin kan derfor være større enn denne studien indikerer.

I en nylig oppdatert gjennomgang av hemmere og induktorer av CYP-enzymer hos mennesker, nevnes dikloksacillin som en induktor av CYP3A4 (tabell 12), med referanse til den danske studien (12).

Induksjon av CYP-enzymer tar tid
Induksjon av CYP-enzymer fører til økt nedbrytning av legemidler som metaboliseres over disse enzymene. En induktor av et CYP-enzym vil stimulere til økt produksjon av nye CYP-enzymer, og nysyntesen av protein tar noe tid (13). Som en tommelfingerregel kan full CYP-induksjon vanligvis forventes etter ca. en ukes behandling (14). I den danske studien ble dikloksacillin gitt i ti dager før enzymaktiviteten ble undersøkt og funnet økt (11). Ved kortere kurer enn syv dager er det usikkert om induksjonen vil ha klinisk betydning.

Det er viktig å være klar over at det også vil ta tid fra en induktor er seponert til enzymaktiviteten gradvis er nede på normalt nivå igjen (15). Det kan også være variasjon i interaksjonsgrad mellom ulike personer (16).

Kliniske data som indikerer relevant interaksjon
I begge bivirkningsmeldingene passer den tidsmessige sammenhengen mellom administrasjon av dikloksacillin og reduksjon i serumkonsentrasjoner av hhv. takrolimus og ciklosporin godt med induksjon av metabolisme av legemidlene via CYP3A4;

Hos pasienten som stod på ciklosporin ble det, tretten dager etter oppstart med dikloksacillin (1 g x 3), målt lavt serumspeil for ciklosporin. Ciklosporindosen ble oppjustert flere ganger i perioden på ca. syv uker da pasienten fikk dikloksacillin. Etter seponering av dikloksacillin tok det nesten to måneder før pasienten var tilbake på habituell døgndose.

Pasienten som brukte Advagraf (takrolimus), fikk samtidig behandling med dikloksacillin 1 g x 4 i ti dager. Fire dager etter avsluttet behandling med dikloksacillin, ble det målt lavt serumspeil for takrolimus.

Pasientene i disse to rapporterte tilfellene opplevde ikke akutt rejeksjon av nyre-transplantat som er en risiko ved lav immunsuppresjon, men en fremtidig risiko som utvikling av donorspesifikke antistoffer som kan gi kronisk rejeksjon eller gi risiko for problemer ved eventuell fremtidig ny transplantasjon kan ikke utelukkes.

Viktig å melde!
Som legen påpekte ved innsending av bivirkningsmeldingene kan mangel på informasjon om potensielt klinisk relevante interaksjoner medføre en betydelig risiko, spesielt for pasienter som får legemidler med smalt terapeutisk vindu.

Erfaringsbasert kunnskap kan føre til at en interaksjon regnes som velkjent i et spesialistmiljø. Dersom kunnskapen ikke har blitt bragt videre, i form av publikasjon eller bivirkningsmelding, er det en risiko for at viktig informasjon ikke når ut til andre fagmiljøer som også behandler disse pasientene. Når man oppdager interaksjoner som ikke finnes i oppslagsverk, er det spesielt viktig å melde fra, som ble gjort i dette tilfellet.

De to bivirkningsmeldingene om interaksjon mellom dikloksacillin og henholdsvis takrolimus og ciklosporin gjorde oss oppmerksom på denne problemstillingen, men det er fremdeles ønskelig med mer kliniske data for å få økt kunnskap om interaksjonen. Vi oppfordrer derfor helsepersonell som har kliniske data på denne typen interaksjon om å melde fra (fortrinnsvis elektronisk via melde.no). Det har ingen betydning om dataene er av eldre dato. Viktig informasjon er blant annet tidsmessige sammenhenger; hvor lenge etter oppstart med dikloksacillin det ble påvist reduksjon i serumkonsentrasjon av påvirket legemiddel, behandlingsvarighet og dosering av dikloksacillin, hvor lenge effekten av dikloksacillin varte etter seponering, serumkonsentrasjonsmålinger og/eller doseendringene som ble gjort for legemiddelet som ble påvirket.

Interaksjonene har nå blitt inkludert i den nasjonale interaksjonsdatabasen (interaksjoner.no) som driftes av Statens legemiddelverk, men foreløpig er interaksjonene kun basert på de indirekte data fra den danske studien (11).

Oppsummering

• Dikloksacillin er en svak til moderat induktor av CYP3A4 og kan føre til lavere serumkonsentrasjoner av legemidler som metaboliseres over dette enzymet.
• Interaksjonen kan være klinisk relevant om pasienten bruker andre legemidler med smalt terapeutisk vindu, som for eksempel ciklosporin og takrolimus, og/eller spesielt ved bruk av dikloksacillin i mer syv dager.
• Helsepersonell som har kliniske data på denne interaksjonen oppfordres til å melde fra om dette, gjerne via melde.no (bivirkningsmelding)