Hovedbudskap

• Både tilgjengelighet og bruk av melatonin øker, også til barn
• Det er svært begrenset dokumentasjon for langtidsbehandling med melatonin
• Det er holdepunkter for at melatonin kan påvirke tidspunkt for pubertet, men dette er lite studert og fremdeles uavklart

Melatonin er et kroppseget hormon som utskilles fra hypofysen om natten. Hormonet interagerer med melatoninreseptorer som finnes i mange organer i kroppen, blant annet hjernen, retina, bukspyttkjertelen, milten, binyrene, nyrene, leveren, hjertet, lungene, testiklene og ovariene. Dette indikerer at melatonin kan ha mange effekter, blant annet påvirke døgnrytme, nevroendokrine, kardiovaskulære, immunologiske og onkostatiske prosesser i kroppen samt ha effekter på seksuell utvikling og reproduktive funksjoner, og retinafysiologi (1-3).

Dosering
På grunn av syklisk utskillelse, hemmet av lys, er nattlig melatonin plasmakonsentrasjon 10-50 ganger høyere enn på dagtid. Tilførsel av melatonin oralt har nokså lav grad av absorpsjon, ikke minst på grunn av førstepassasjemetabolisme og nedbrytning via CYP1A2. Likevel vil en dose på 0,1-0,3 mg på dagen gi melatoninkonsentrasjoner på nivå med nattlig endogen konsentrasjon. Melatonin er lipofilt og krysser blod-/hjernebarrieren (2, 4-7). Doser på 3-6 mg gir en melatoninkonsentrasjon på 10-100 ganger endogen konsentrasjon (2, 5).

Dosering av melatonin til barn varierer mye, og det foreligger ikke en etablert dosering, verken for alder eller vekt. Vi produserer i underkant av 30 mikrogram melatonin i døgnet, noe som tilsvarer omtrent 0,4 mikrogram/kg hos voksne (70 kg). Til sammenligning tilsvarer 3 mg melatonin 200 mikrogram/kg for et barn på 15 kg, eller 60 mikrogram/kg for et barn på 50 kg (2).

I Norge hadde vi i perioden 2004-2012 god oversikt over all melatoninbruk hos barn ettersom alle melatoninpreparater da var reseptpliktige legemidler (brukt på registreringsfritak, utenfor godkjent indikasjon) og registrert i reseptregisteret. I denne perioden var median dose for gutter 3,0 mg, og for jenter 2,5 mg (3). Opp mot 40% av barn som starter behandling med melatonin fortsetter behandlingen i minst tre år, til tross for at sikkerhetsdata generelt mangler for behandling utover ett år (3, 7).

Pubertet
Endogen melatoninproduksjon stiger de første leveårene, men faller så til voksennivå ved 3-6 år. Sammenfallende med start av puberteten er det et markant fall i endogen melatoninproduksjon (2, 6). Melatonin undertrykker gonadotropinsekresjon (1, 6), men det er ikke sikkert avklart om fallet i melatoninproduksjon er direkte knyttet til start av puberteten (1, 2, 6).

På grunn av at det finnes melatoninreseptorer i testiklene og ovariene, samt at melatonin er kjent å undertrykke gonadotropinsekresjonen er det postulert at tilførsel av melatonin oralt kan opprettholde denne undertrykkelsen og dermed forsinke start av puberteten. Dette er i hovedsak teoretiske betraktninger, og er svært lite studert. Noen grunner til det er de komplekse prosessene som ligger til grunn for pubertetsutviklingen, manglende eksakt forståelse av disse og den relativt store individuelle variasjonen i tidspunkt for pubertetsutvikling (7).

I en nederlandsk studie med 33 melatoninbehandlede barn ble tidspunkt for pubertet vurdert av pårørende. Dette ble sammenholdt med vurdering av pubertetsstart i en studie blant 4058 norske barn. For de nederlandske barna vurderte dobbelt så mange (31,3%) at de hadde sen, eller svært sen pubertetsstart sammenlignet med den norske, ubehandlede populasjonen (17,0%). Omtrent like mange vurderte at puberteten startet til normal tid, henholdsvis 56,3% og 52,1% (7, 8). Det må likevel understrekes at denne studien er liten, og det er ikke brukt objektive mål, kun pårørendes vurdering av hvorvidt puberteten startet tidlig eller sent (7).

Forskrivning
I perioden 2004-2012 økte forskrivningen av melatonin i Norge med tre ganger for gutter (3,4-11,0 per 1000) og med fem ganger for jenter (1,5-6,7 per 1000), hovedsakelig i aldersgruppen over seks år. Forskrivningen var fordelt fra allmennpraksis 41,0%, spesialist i psykiatri 21,2%, spesialist i pediatri 14,9% og 21% av leger uten spesialitet. Barn som får forskrevet melatonin i Norge har en høy grad av komorbiditet, spesielt hyperkinetisk forstyrrelse (inkludert ADHD), men også forstyrrelser i psykisk og emosjonell utvikling, slik at indikasjonen i praksis er sekundære søvnvansker. Søvnforstyrrelser var diagnostisert hos 8% av barna. Forskrivningsmønsteret for melatonin til barn i Sverige og Danmark, inkludert økningen på 2000-tallet, ligner på det norske (3).

Melatonin er nå godkjent til behandling av søvnforstyrrelser hos barn 6-17 år med ADHD der søvnhygienetiltak ikke er tilstrekkelige (9), og til behandling av insomni hos barn 2-18 år med autismespekterforstyrrelser eller Smith-Magenis syndrom, en nevrogenetisk tilstand der melatoninsekresjonen foregår på dagtid (10-12). Preparater med melatonininnhold inntil 1 mg per dose er siden 2019 regulatorisk definert som kosttilskudd (13). Dette innebærer at man ikke lenger har den samme oversikten over bruken eller dosering, verken blant voksne eller barn, og følgelig også mindre systematisk oppfølging med eventuelle bivirkninger av behandlingen. I 2012 fikk mer enn 8000 norske barn i alderen 4-17 år forskrevet minst én resept med melatonin (3). I 2020 fikk 13355 barn under 15 år minst én resept med melatonin ifølge Reseptregisteret (14), men det finnes ingen oversikt over barn som eventuelt bruker kosttilskudd med melatonin, verken hvorfor eller i hvilke doser.

Melatonin er ikke et innsovningsmiddel, men det kan flytte tidspunktet når man blir søvnig. I slike tilfeller bør det ikke doseres rett før leggetid, men 3-5 timer før såkalt Dim Light Melatonin Onset (DLMO, tidspunktet når melatoninproduksjonen stiger ved svakt lys), som er individuell og må måles. Det foreligger ikke god dokumentasjon for at melatonin påvirker søvnkvaliteten gjennom natten, eller at det er noen dose/respons i dosering 0,05-0,15 mg/kg. Det har følgelig liten hensikt å øke dosen ytterligere når melatonin eventuelt har gitt effekt (5).

Sikkerhet
Melatonin er en endogen substans med få kjente og hovedsakelig milde bivirkninger. Det er ikke dokumentert verken avhengighet, tilvenning eller reboundeffekter som for andre hypnotika, eller påvirket endogen melatoninutskillelse ved behandling i opptil ett år (15).

Statens legemiddelverk skrev allerede i 2011 at forsinket pubertet kan tenkes å være en bivirkning ved langvarig bruk av melatonin, og at det derfor er grunn til å være tilbakeholden med langtidsforskrivning av melatonin til barn. Den gang ble det også stilt spørsmål ved om det vi i mange tilfeller egentlig behandler med melatonin til barn er bivirkninger av sentralstimulerende legemidler mot ADHD (16).

Vitenskapskomiteen for mat og miljø (VKM) oppsummerte i 2021 at de ikke kunne konkludere på om daglig inntak av 0,2 mg, 0,3 mg eller 0,5 mg melatonin fra kosttilskudd er trygt for henholdsvis 3-6-åringer, 7-10-åringer og 11-18-åringer. VKM kunne heller ikke konkludere på om et daglig inntak av kosttilskudd tilsatt 1 mg melatonin i tre måneder er trygt for friske voksne over 18 år (17).

Konklusjon
Både bruk av melatonin til barn og tilgjengeligheten har økt over tid, og fortsetter å øke. Det er fremdeles mye vi ikke vet om melatoninbehandling og spesielt langtidsbruk, som er vanlig hos barn. Det har spesielt vært reist bekymring rundt muligheten for påvirket pubertetsutvikling hos barn og unge som bruker melatonin. Vi mener at forskrivere og behandlere i Norge bør være klar over disse kunnskapshullene og at det er behov for studier som kan bidra til å avklare dette. Omsetning av melatonin som kosttilskudd vanskeliggjør oversikt over bruken, men forhindrer ikke at slike studier kan utføres.