Spørsmål
En farmasøyt ved et sykehusapotek har fått en henvendelse fra en barnelege som skal starte opp behandling med Zonegran (zonisamid). Barnet skal få 5 mg, men kapslene er på 25 mg. Farmasøyten har sett at barneleger har brukt det før også. Hva kan RELIS si om bruk av zonisamid til barn? Er det mulig å løse/slemme opp kapselinnhold, slik at barnet kan få 5 mg, eller må det lages kapsler i styrken 5 mg på apoteket?

Svar
Zonisamid brukes ved epilepsi. Virkningsmekanismen er ikke kjent, men man antar at den antiepileptiske effekten skyldes blokkade av natrium- og T-type kalsiumkanaler. Zonisamid antas også bl.a. å fasilitere dopaminerg og serotonerg nevrotransmisjon (1-2). Halveringstiden for zonisamid er lang (opp til 60 timer hos voksne) sammenlignet med andre antiepileptika. Terapeutisk plasmakonsentrasjon er 15-40 mcg/ml (3).

Dokumentasjon for bruk hos barnZonisamid er i Norge registrert til bruk hos voksne med epilepsi, og er ikke anbefalt brukt til barn og ungdom under 18 år. Indikasjonen i Norge er tilleggsbehandling ved behandling av voksne pasienter med partielle anfall, med eller uten sekundær generalisering (4). I Japan er zonisamid også brukt hos barn over 1 år med epilepsi, basert på flere japanske studier som viser at preparatet er effektivt hos denne populasjonen (5-6). Preparatet er brukt hos barn som monoterapi og som tilleggsmedikament til andre antiepileptika, både ved partiell og generalisert epilepsi (5-7). Zonisamid er også vist å ha effekt ved Lennox-Gastaut syndrom, West syndrom og Ohtahara syndrom hos barn (6). Zonisamid synes å være et alternativ for pasienter, inkludert barn, som har hatt liten respons på annen antiepileptisk behandling (2,5). Det påpekes imidlertid at det er behov for større kontrollerte forsøk der effekten av zonisamid undersøkes hos barn (1,7).

Anbefalt dosering til barn med epilepsi, oppgitt av den japanske produsenten av zonisamid, er initialt 2-4 mg/kg og gradvis økning med 1-2 ukers intervaller til 4-8 mg/kg. Maksimal døgndose er 12 mg/kg og preparatet kan gis som engangsdose eller oppdelt på 2-3 doser (2).

I det følgende refereres det til et utvalg av studier der zonisamid er brukt hos barn med epilepsi. En amerikansk retrospektiv, åpen studie inkluderte 50 pasienter i alderen 9 måneder til 20 år, som ikke respondert tilfredsstillende på annen terapi. 16% av pasientene ble anfallsfrie under zonisamid-behandling, og 22% opplevde minst 50% redusert anfallsfrekvens. De fleste pasientene brukte annen antiepileptisk behandling i tillegg (5). I en japansk studie med 77 barn i alderen 8 måneder til 15 år, og med ulike typer epilepsi som var behandlet med zonisamid i monoterapi, ble 82% av barna med symptomatisk partiell epilepsi og 91% av barna med symptomatisk generalisert epilepsi anfallsfrie. Antallet barn med de enkelte anfallstypene var imidlertid lavt (7). I ytterligere en amerikansk, retrospektiv, studie ingikk 131 pasienter i alderen 1-22 år med et bredt spekter av anfallstyper og epileptiske syndromer. Zonisamid ble brukt som monoterapi. 77,1% av pasientene opplevde en 50% eller høyere reduksjon av anfallsfrekvens og 30% ble anfallsfrie (1). Flere japanske studier med barn som har brukt zonisamid, enten i monoterapi eller som tilleggsbehandling, har vist at ca. 37-79% av pasientene fikk redusert anfallsfrekvens med minst 50% etter behandlingen (2,6).

I studier med zonisamid hos barn med epilepsi oppsto bivirkninger hos 33% til 62% av pasientene (1,5,7). De hyppigst rapporterte bivirkningene var nedsatt appetitt, vekttap, søvnighet og utslett (1,3,5,7).

Formulering til barn
Vi har ikke funnet informasjon i litteraturen om hvordan man praktisk løser problemet med at laveste styrke på kapslene med zonisamid er 25 mg når det er behov for lavere doser til barn. Hjelpestoffene som inngår i Zonegran er mikrokrystallinsk cellulose, hydrogenert vegetabilsk olje og natriumlaurysulfat, i tillegg til kapselskallet (4). Mikrokrystallinsk cellulose og hydrogenert vegetabilsk olje er i prinsipp uløselige i vann, mens natriumlaurylsulfat er løselig i vann (8). Ved kontakt med produsenten av Zonegran har vi fått opplysning om to studier, kun presentert som kongresspostere, der stabiliteten av oppløst zonisamid er undersøkt. I den første studien løste man zonisamid-kapsler i enten sirup NF:1% metylcellulose (10:1) eller ‘OraSweet:OraPlus’ (1:1). Man fant at begge løsningene var stabile og like potente etter 3 måneder, både etter lagring i romtemperatur og i kjøleskap. I den andre studien, med cross-over design, inngikk 20 pasienter og man undersøkte biotilgjengeligheten av zonisamid kapsler sammenlignet med kapselinnhold oppløst i eplesaus. Man fant ingen forskjeller i farmakokinetiske parametre med de ulike formuleringene. Produsenten refererer også til en egen undersøkelse av stabilitet der kapselinnholdet ble oppløst i enten vann, eplejuice, eplesaus eller sjokoladepudding. Man fant ikke holdepunkter for at zonisamid var ustabil i de matriksene som ble studert. Produsenten refererte også muntlig til at det ved noen svenske sykehus har vært gitt oppslemmet kapselinnhold til pasienter (9). Ved Haukeland Sykehusapotek har man ikke erfaring med formulering av zonisamid til barn, men mener at man basert på egenskapene til hjelpestoffene ikke kan anta at kapselinnholdet enkelt kan brukes for å lage kapsler i lavere styrke (10).

Konklusjon
Zonisamid er ikke godkjent for bruk til barn i Norge, men i Japan brukes preparatet hos barn over 1 år, både som monoterapi og som tilleggsmedikament ved partiell og generalisert epilepsi. Det foreligger flere studier som viser effekt av preparatet brukt hos barn, men dokumentasjonen er begrenset. Initial dosering hos barn med epilepsi synes å være 2-4 mg/kg. I følge produsenten av Zonegran skal det, basert på begrenset dokumentasjon, være mulig å slemme opp kapselinnholdet i væske.