Budskap

•De åtte betablokkerne som finnes på det norske markedet har for en stor del samme effekt- og bivirkningsprofil.
•Forskjeller i farmakokinetiske egenskaper samt dokumentasjonsgrunnlag avgjør ofte valg av substans innenfor legemiddelgruppen.

Spørsmål
RELIS får fra tid til annen spørsmål som går på forskjeller og likheter mellom ulike betablokkere, samt valg av type betablokker ved ulike indikasjoner. Vi gir her en kort oppsummering av dette.

Svar

Legemiddelgruppen betablokkere, eller beta-adrenoceptor antagonister, omfatter en lang rekke substanser (1). Åtte av disse har markedsføringstillatelse i Norge; atenolol, bisoprolol, esmolol, karvedilol, labetalol, metoprolol, propranolol og sotalol (samt timolol, som kun brukes lokalt og derfor ikke omtales nærmere her). Betablokkere har vært i klinisk bruk siden 1960-tallet, med propranolol som prototypen og sammenlikningsgrunnlag for nyere substanser (2). Betablokkere hemmer effekten av sympatikusaktivering (noradrenalin, adrenalin) på hjertet, og gir dermed redusert hjertefrekvens (negativ kronotrop effekt) og nedsatt kontraksjonskraft (negativ inotrop effekt). Ut over dette påvirker betablokkere alle metabolske og fysiologiske funksjoner som reguleres via betaadrenerge reseptorer.

Indikasjoner

Betablokkere har et stort bruksområde. Hovedindikasjonene er ulike hjerte- og karrelaterte lidelser som hypertensjon, angina pectoris, hjerteinfarkt, hjertesvikt og rytmeforstyrrelser. Videre brukes enkelte av betablokkerne også for eksempel mot tremor, som migreneprofylakse, symptomatisk mot hypertyroidisme og ved alkoholabstinenser, og ved glaukom. Effekten på hjertefrekvens, minuttvolum og blodtrykk er en klasseeffekt og i mange tilfeller har det liten betydning hvilken betablokker man velger å bruke. For eksempel oppnås antianginøs og antihypertensiv effekt med alle substansene i gruppen (3). I andre tilfeller, som for eksempel behandling av venstresidig systolisk hjertesvikt, er det for enkelte betablokkere (metoprolol, karvedilol og bisoprolol) utført kliniske studier som dokumenterer effekt på overlevelse, mens det ikke foreligger tilsvarende dokumentasjon for de andre substansene. Metoprolol, karvedolol og bisoprolol foretrekkes derfor som oftest ved behandling av hjertesvikt (4). 

Bivirkninger

Mange metabolske og fysiologiske funksjoner reguleres eller påvirkes av adrenerge reseptorer. Spekteret av bivirkninger ved bruk av betablokkere er stort sett det samme for alle substansene (klasseeffekter), og kan ofte tilskrives selve betablokaden. En kilde angir at det i kliniske studier med betablokkere er rapportert bivirkninger hos 10–20 prosent av pasientene. De fleste reaksjonene er milde, og dessuten forutsigbare ut fra de ulike substansenes farmakologiske og fysiokjemiske egenskaper. Vanligst er tretthet eller utmattelse, kalde ekstremiteter, bradykardi, søvnforstyrrelser, bronkospasmer og endret glukosetoleranse. Gastrointestinale forstyrrelser er også relativt vanlig (1). En alvorlig bivirkning av betablokkere er forverring av hjertesvikt. Ved hjertesvikt er det derfor viktig å starte med lave doser og titrere langsomt opp til måldosen eller tolererbar dose. Brå seponering av betablokkere hos pasienter med koronarsykdom kan føre til økt angina, hjerteinfarkt eller plutselig død, og ved seponering anbefales derfor gradvis reduksjon av dosen over 1–2 uker (5). 

Farmakodynamiske egenskaper
De ulike betablokkerne skiller seg fra hverandre først og fremst når det gjelder kardioselektivitet, partiell agonist-aktivitet, membranstabiliserende effekt og farmakokinetikk.

Kardioselektivitet

Betegnelsen kardioselektivitet brukes om betablokkere som er selektive for beta1-adrenerge reseptorer, som i hovedsak finnes i myokard. Uselektive betablokkere har antagonisteffekt også på beta2-reseptorer, som blant annet finnes i respirasjonstraktus, uterus og pankreas. Bisoprolol har høyest grad av beta1-selektivitet (++). Atenolol, esmolol og metoprolol regnes også som beta1-selektive (+), mens karvedilol, labetalol, propranolol og sotalol er uselektive. Grad av beta1-selektivitet er doseavhengig; jo høyere doser dess mer påvirkes også beta2-reseptorene. Den kliniske relevansen av forskjeller i kardioselektivitet er omdiskutert. Beta1-selektivitet kan være en fordel hos pasienter med obstruktiv lungesykdom, ved hypoglykemi hos type-1-diabetikere, og muligens ved Reynauds fenomen eller claudicatio (1). Karvedilol og labetalol har i tillegg til en uselektiv betablokkerende effekt også en alfa1-blokkerende effekt. Den kliniske relevansen av dette er usikker. 

Partiell agonist-aktivitet (egenstimulerende egenskaper)

Effekten av betablokkere med partiell agonist-aktivitet avhenger av graden av sympatikusaktivering. Ved høy aktivering dominerer betablokker-egenskapene, mens det ved lav aktivering ses agonistaktivitet. Partielle agonister gir dermed mindre hvile-bradykardi enn rene antagonister. Det har også blitt påstått at partielle beta1-agonister gir en mindre uttalt reduksjon i minuttvolumet. Dette er imidlertid ikke tilstrekkelig dokumentert. Det samme gjelder påståtte fordeler fremfor substanser uten agonistaktivitet når det gjelder luftveisobstruksjon, kalde ekstremiteter eller claudicatio (1). Ingen betablokkere med partiell agonistaktivitet har markedsføringstillatelse i Norge.

Membranstabiliserende effekt

Begrepet henspeiler til elektrofysiologiske egenskaper, blant annet evne til å redusere hastigheten membranpotensialet stiger med når et aksjonspotensial når en celle i myocard. Slike effekter er bare vist på humane hjertemuskelceller in vitro, og bare i doser om lag 100 ganger over det som brukes terapeutisk. Membranstabiliserende effekt nevnes i noen sammenhenger som en relevant egenskap for betablokkere, men har neppe klinisk betydning unntatt muligens ved overdosering. Blant betablokkerne på markedet i Norge har propranolol membranstabiliserende effekt (1).

Farmakokinetikk

Farmakokinetiske forskjeller mellom betablokkere er særlig knyttet til grad av lipidløselighet. Substanser med lav lipidløselighet (eller høy vannløselighet), som for eksempel atenolol, metaboliseres i liten grad og utskilles uendret via nyrene. Ifølge en kilde har atenolol en lipidløselighet på 0,02 mens metoprolol har 0,2 og propranolol 4,3 (1).

Plasmakonsentrasjonen av en vannløselig substans vil være avhengig av nyrefunksjonen hos pasienten. En halvering av kreatinin-clearance vil medføre en dobling av plasmakonsentrasjonen av atenolol. Metoprolol elimineres hovedsakelig via levermetabolisme, og CYP2D6 er særlig involvert (6). En hemming av dette enzymet, for eksempel ved samtidig bruk av amiodaron, visse SSRIer eller andre 2D6-hemmere, kan medføre akkumulering av metoprolol og dermed økt betablokade. Propranolol metaboliseres av CYP1A2, 2C19, 2D6 og 3A (7). Alle disse kan hemmes ved samtidig bruk av andre legemidler, men generelt gjelder at dersom ett CYP-enzym hemmes overtas metabolismen til en viss grad av andre CYP-enzymer dersom substansen er substrat for flere enzymer. Hvorvidt en legemiddelinteraksjon blir klinisk relevant kan dermed avhenge av pasientens totale legemiddelregime, i tillegg til eventuelle genetiske forhold som regulerer individuell CYP-aktivitet. Høy lipidløselighet medfører ofte stor grad av metabolisme i tarmvegg og lever (first-pass-effekt). Her ses ofte store individuelle forskjeller, og variasjoner i plasmakonsentrasjon med en faktor på inntil 20 er ikke uvanlig når flere pasienter inntar samme dose (1).

Lipidløselige legemidler passerer lett o
ver blod-hjernebarrieren, noe som i teorien kan gi større risiko for sentralnervøse bivirkninger som for eksempel søvnforstyrrelser. Dette er imidlertid ikke overbevisende dokumentert i kliniske studier (1), og sentralnervøse bivirkninger er rapportert også for den vannløselige betablokkeren atenolol (8).

Halveringstiden (t 1/2) for betablokkere varierer, og noen substanser må tas to ganger daglig for å oppnå tilstrekkelig betablokkade gjennom døgnet. Metoprolol har en t 1/2 på 3,5 timer, men her finnes depotformulerte tabletter som gir jevn plasmakonsentrasjon og effekt med dosering én gang daglig. I noen tilfeller kan det være uheldig dersom det utilsiktet byttes fra depotformulert metoprolol til konvensjonelle tabletter (9). Ved koronarsykdom kan for eksempel brått opphør av langvarig betablokade føre til økt angina-aktivitet og i verste fall hjerteinfarkt eller plutselig død (1).

Oppsummering

Effekten av de ulike betablokkerne på hjerte og blodtrykk er tilnærmet lik. Bivirkninger av betablokkere skyldes ofte selve betablokaden, og er i de fleste tilfeller milde og/eller forbigående. Alvorlige bivirkninger forekommer imidlertid, og brå seponering kan være uheldig. Valg av betablokker gjøres på grunnlag av resultater fra kliniske studier, men også ut fra den enkelte pasients totale sykdomsbilde og annen legemiddelbruk. Beta1-selektive substanser foretrekkes ofte hos diabetikere, pasienter med obstruktiv lungesykdom og ved perifer vaskulær sykdom.