Infliksimab

Infliksimab (Remicade) fikk markedsføringstillatelse (MT) i Norge i 1999. Godkjente indikasjoner er revmatoid artritt (RA), Crohns sykdom (hos barn 6-17 år og voksne), ulcerøs kolitt (hos barn 6-17 år og voksne), ankyloserende spondylitt (AS; Bekhterevs sykdom), psoriasisartritt, psoriasis. Infliksimab er ikke et generelt førstevalg ved disse sykdommene, men brukes ved utilstrekkelig respons på konvensjonell terapi (1).

Infliksimab er en TNF-alfa-hemmer og er et biologisk legemiddel av typen kimert humant/murint IgG1 monoklonalt antistoff, produsert i murine hybridomceller ved rekombinant DNA-teknologi. I september 2013 fikk biotilsvarende infliksimab MT i Europa, under handelsnavnene Remsima og Inflectra. Det dreier seg altså om en substans, men MT og salgsrettigheter er fordelt mellom to forskjellige firmaer; Celltrion og Hospira. I gjennomførte studier benevnes biotilsvarende infliksimab CT-P13. I gjeldende LIS-avtale (1.2.2014-28.2.2015) er Remsima ‘Orion’ det rimeligste infliksimab-preparatet (2).

Biotilsvarende legemidler – definisjon og krav

Biologiske legemidler (biosimilars, follow on biologics) er proteiner som produseres i levende celler i en biologisk prosess. Det dreier seg om store, komplekse, tredimensjonale molekylstrukturer som er vanskeligere å karakterisere enn legemidler med en bestemt kjemisk stuktur produsert ved rene, standardiserte kjemiske reaksjoner. Strukturformelen kan sjelden beskrives fullt ut, og det er derfor oftest ikke mulig å lage helt identiske kopier (generika), slik tilfellet er med ikke-biologiske legemidler. Et biotilsvarende legemiddel er en kopi av et biologisk referanseprodukt. Aminosyresekvensen er identisk hos referanse- og biotilsvarende legemiddel, mens 3D-strukturen (foldingen av proteinkjeden i rommet) kan variere for eksempel som følge av ulik grad av glykosylering eller lignende. Dette er forhold som kan påvirkes av produksjonsmetoden.

Alle biotilsvarende legemidler har felles europeisk godkjennelse via Europeiske legemiddelmyndigheter (EMA; European Medicines Agency). EMA utarbeidet sine første retningslinjer for godkjenning av biotilsvarende legemidler, da innen onkologien, i 2003. Det foregår nå en harmonisering av flere lands regelverk på dette området. EMA stiller krav til fremstilling og produksjonsprosess, preklinisk farmakologi, toksikologi, farmakodynamikk og -kinetikk, samt kliniske studier der det biotilsvarende legemidlet sammenlignes med originallegemiddelet (referanselegemiddelet) med hensyn til effekt, sikkerhet og immunogenisitet. Dersom originallegemiddelet er godkjent for flere indikasjoner åpner EMA for å godkjenne de samme indikasjonene for et biotilsvarende legemiddel, selv om det kun er gjort sammenlignende studier på én indikasjon (‘ekstrapolering’). Overvåkning etter markedsføring og ‘risk management’-studier kreves. Når det gjelder infliksimab så har EMA vurdert at produksjonsprosessen for Remsima/Inflectra (biotilsvarende legemiddel) er identisk med Remicade (originallegemiddel). Videre så har EMA vurdert at data for noen indikasjoner fra originallegemiddelet kan ekstrapoleres til det biotilsvarende legemidlet. Også FDA har angitt at kliniske data for biotilsvarende legemidelr på en indikasjon kan ekstrapoleres til andre indikasjoner som originallegemidlet er godkjent for (3).

Det kan også nevnes at EMA ikke tar stilling til farmasøyters rett til å bytte mellom biologiske/biotilsvarende legemidler. I EU avgjøres dette nasjonalt. Flere land (Frankrike, Tyskland) har innført ordningen, også for infliksimab.

Endringer i produksjonsprosessen for biologiske legemidler skal godkjennes av EMA. Sporbarhet av biologiske legemidler er viktig, og bruken skal journalføres med handelsnavn, virkestoffnavn og batchnummer.

Mulig risiko forbundet med bytte til biotilsvarende infliksimab

Det er først og fremst immunogenisitet som diskuteres når det er snakk om risiko forbundet med bytte mellom originalt og biotilsvarende infiksimab. Monoklonale antistoffer kan føre til immunreaksjoner hos pasienten. Dette kan være dannelse av antistoffer mot selve legemidlet, noe som er kjent, men den kliniske betydningen er foreløpig ikke fullstendig klarlagt. Samtidig bruk av immunsuppressiva (for eksempel metotreksat, glukokortikoider) ser ut til å redusere antistoffdannelsen. Videre vil bruk av infliksimab kunne indusere en relativ mangel på TNF-alfa. Dette kan indusere produksjon av autoantistoffer og autoimmunitet. Antistoffer mot dobbelttrådet DNA er observert hos 5 – 34 % av pasientene som bruker infliksimab, avhengig av hvilken analyse som brukes samt varigheten av behandlingen. Dette var i følge et oppslagsverk imidlertid sjelden assosiert med kliniske manifestasjoner, men det er senere beskrevet tilfeller av antatt infliksimab-indusert lupuslignende syndrom. Det forekommer også hypersensitivitetsreaksjoner ved bruk av infliksimab; både akutte (under og inntil 2 timer etter infusjon) og forsinkede (noen dager etter infusjon) reaksjoner er beskrevet (4). I preparatomtalen angis at infliksimab ikke skal gis videre dersom pasienten utvikler symptomer som indikerer et lupuslignende syndrom og antistoffer mot dobbelttrådet DNA (1).

Effekt og sikkerhet av biotilsvarende infliksimab er undersøkt i to randomiserte, sammenlignende studier på pasienter med henholdsvis aktiv RA og AS. Studiene viste ingen forskjell i farmakokinetiske parametre (Cmax og AUC) og heller ingen forskjeller i effekt eller sikkerhet ved opp til 30 ukers behandlingsvarighet. Det ble påvist antistoffer mot infliksimab hos omlag 1/4 av pasientene etter 14 uker og hos nesten halvparten etter 48 uker hos pasientene med RA både med originalt og biotilsvarende infliksimab. Disse pasientene fikk også metotreksat sammen med infliksimab (5). I studien med AS-pasienter ble det påvist antistoff mor infliksimab hos omlag 10 % etter 14 uker og hos omlag 25 % etter 30 uker (6).

Noen hevder at biotilsvarende infliksimab kan være forskjellig fra originallegemidlet når det gjelder immunogenisitet. Det faktum at produksjonen foregår i samme cellelinje og at produksjonsprosessene for øvrig er identiske taler ikke for at dette er tilfelle. I denne sammenheng kan det også nevnes at originallegemidlet for infliksimab (Remicade) har gjennomgått > 35 produksjonsendringer siden første godkjenning i 1999. Gjennom årene har pasienter derfor fått behandling med originalpreparat fra ulike batcher. Disse vil ikke nødvendigvis være fullstendig identiske, men dette har ikke medført spørsmål om klinisk dokumentasjon for at ‘nytt’ og ‘gammelt’ Remicade er biotilsvarende (3). I lys av dette kan det nok diskuteres hvorvidt begrepet ‘originallegemiddel’ strengt tatt er riktig å bruke i denne sammenheng.

Det har også blitt stilt kritiske spørsmål ved berettigelsen av å ekstrapolere indikasjonsområdet for biotilsvarende legemidler basert på studier på enkelte pasientgrupper. For biotilsvarende infliksimab finnes det per i dag ikke randomiserte sammenlignende studier på effekt og sikkerhet ved inflammatoriske tarmsykdommer og heller ikke psoriasis/psoriasisartritt.

Status

I Norge er det noen sykehus som allerede har gjennomført bytte til biotilsvarende infliksimab (7). Det er imidlertid overlatt til hvert enkelt fagmiljø/sykehus å avgjøre hvorvidt overgangen til biotilsvarende infliksimab skal/bør gjelde alle pasienter; bare de som skal få infliksimab for første gang, eller også de som har brukt originallegemiddelet over lengre tid. Helse- og Omsorgsdepartementet (HOD) har bevilget midler til gjennomføring av en norsk byttestudie. Studien har non-inferiority-design (‘ikke dårligere enn’) og skal inkludere 500 pasienter innen alle relevante indikasjonsområder. Halvparten av pasientene skal bruke originalt infliksimab som før, og halvparten skal bytte til biotilsvarende infliksimab (Remsima). Planlagt oppfølgingstid er 12 måneder. Studiestart er satt til oktober 2014 og datainnsamlingen forventes avsluttet i april 2016 (8).

Som nevnt over foreligger det to kliniske studier der farmakodynamikk, -kinetikk, effekt og sikkerhet av biotilsvarende og originalt infliksimab er sammenlignet (PLANETRA (5) og PLANETAS (6)). Resultatene av to åpne fortsettelsesstudier av disse ble presentert på en revmatologikongress i oktober 2013. Av de 302 pasientene som fullførte PLANETRA (RA-pasienter) fortsatte 158 med biotilsvarende mens 144 byttet fra originalt til biotilsvarende infliksimab. Man fant ingen forskjeller mellom gruppene etter totalt 78 og 102 ukers oppfølging. Tilsvarende data fra den åpne oppfølgingen av PLANETAS (pasienter med ankyloserende spondylitt) der 174 av 210 fullførende pasienter fortsatte med biotilsvarende mens 86 ble byttet fra original til biotilsvarende infliksimab. Heller ikke hos disse pasientene fant man noen forskjeller mellom gruppene verken på effekt eller bivirkninger (9). Det finnes dermed data på over 200 pasienter som har byttet fra Remicade til Remsima uten at dette skal ha ført til endringer i effekt eller bivirkninger. Vi kan imidlertid ikke se at disse dataene er publisert.

KONKLUSJON

Vårt syn er at forskjellene mellom biotilsvarende (Remsima/Inflectra, som inneholder samme biotilsvarende infliksimab) og originalt infliksimab-preparat (Remicade) trolig ikke er større enn forskjellene mellom ulike batcher fra samme produsent så lenge produksjonsprosessene er ansett som identiske. Legemiddelmyndighetene har vurdert produksjonsprosessene for biotilsvarende og originalt infliksimab som like. De har også vurdert at kliniske data fra studier på pasienter med RA og AS kan ekstrapoleres, slik at biotilsvarende legemiddel er godkjent med de samme indikasjonene som originalen. De sammenlignende studiene viste ingen forskjeller mellom originalt og biotilsvarende infliksimab i farmakokinetikk og heller ikke i antistoffdannelse mot orignialt infliksimab sammenlignet med biotilsvarende infliksimab. Det er presentert (men foreløpig ikke publisert) data fra oppfølging i 102 uker av pasienter som tidligere har vært inkludert i kliniske studier, og over 200 pasienter har byttet fra original (Remicade) til biotilsvarende (Remsima) uten at det er observert endringer i effekt eller bivirkninger. Vi kan dermed ikke se at det foreligger konkrete data som tilsier at bytte fra originalt til biotilsvarende infliksimab innebærer noen spesiell risiko for pasienten.

TILLEGG

På grunn av muligheten for forskjeller mellom ulike produksjonsbatcher for biologiske legemidler gjelder det generelt at sporbarheten må ivaretas gjennom dokumentasjon av handelsenavn, virkestoffnavn og batchnummer i journalen. Alle biotilsvarende legemidler er underlagt særlig overvåkning for at ny sikkerhetsinformasjon skal kunne genereres så raskt som mulig. Det er derfor viktig at alle mistenkte bivirkninger (herunder også uventede reaksjoner, alvorlige reaksjoner, terapisvikt) meldes til RELIS. Meldeskjema finnes på www.relis.no, på hjemmesidene til Statens legemiddelverk www.legemiddelverket.no, i sykehusenes avvikssystemer samt i noen journalsystemer (DIPS).