RELIS har mottatt en bivirkningsmelding hvor melder mistenker en hittil ukjent farmakokinetisk interaksjon mellom takrolimus og allopurinol. En mulig interaksjonsmekanisme kan være hemmet metabolisme og/eller eliminasjon, da det fra tidligere er kjent at allopurinol kan gi økt nivå av ciklosporin, som metaboliseres og elimineres via de samme mekanismer som takrolimus.

En levertransplantert mann som har brukt Prograf (takrolimus) 3 mg x 2 siste 9 måneder, gjennomgikk nylig en 3 ukers behandling med allopurinol 100 mg x 1 grunnet urinsyregikt. Takrolimus-nivået ble fordoblet fra utgangsnivå (fra 8 til 16 µg/L) under behandling med allopurinol, og var igjen normalisert  få dager etter at allopurinol ble seponert. Melder mistenker at dette kan representere en nyoppdaget farmakokinetisk interaksjon, ettersom dette ikke er omtalt i preparatomtaler (1a,b) eller i interaksjonsdatabaser.

Takrolimus metaboliseres hovedsakelig via CYP 3A4 (og i mindre grad via CYP 3A5) i lever og tarmvegg, og utskilles i galle. Eliminasjonen er uavhengig av nyrefunksjon (1b).

Omtrent 70 % av total mengde allopurinol metaboliseres av xanthin oksidase i lever, og muligens i tarmvegg, til den aktive metabolitten oksypurinol. Utskillelsen foregår hovedsakelig gjennom nyrene, men er langsom grunnet tubulær reabsorpsjon av oksypurinol. Av en daglig dose kan inntil 10 % utskilles i urinen som allopurinol og 70% som oksypurinol. Økning av doseintervallet kan endre dette forholdet ettersom allopurinol hemmer sin egen metabolisme (1a,2).

Takrolimus metaboliseres og elimineres stort sett via de samme mekanismene som ciklosporin, slik at en del av de samme farmakokinetiske interaksjoner vil kunne forventes. Det er rapportert tilfeller av farmakokinetisk interaksjon mellom ciklosporin og allopurinol, hvor nivået av ciklosporin har økt 2 – 3 ganger (3). Hemming av mikrosomale leverenzymer har vært nevnt som en mulig mekanisme (2). Ingen rapporter foreligger for tilsvarende interaksjon mellom takrolimus og allopurinol.

Dette er den første rapporten RELIS kjenner til på mistenkt interaksjon mellom takrolimus og allopurinol. Tidsforløpet av de forhøyede takrolimus-målingene kan være forenlig med en farmakokinetisk interaksjon med allopurinol, for eksempel hemming av metabolisme og/eller eliminasjon.