SPØRSMÅL

Spørsmålet angår bruk av metotreksat sammen med NSAIDs og protonpumpehemmere (PPI). Enkelte revmatologer bruker disse sammen og antyder at problemet ikke er så stort, mens andre sier man ikke skal bruke disse sammen. Både Felleskatalogen og e-reseptmodulen fraråder samtidig bruk. Hvilken klinisk relevans har interaksjonene?

SVAR

Vi forstår spørsmålet som at det gjelder både samtidig bruk av metotreksat og NSAIDs, og samtidig bruk av metotreksat og PPI.

Metotreksat og NSAIDs

Det finnes god dokumentasjon på at NSAIDs kan interagere med metotreksat og metabolitten hydroksymetotreksat. NSAIDs hemmer sekresjonen av metotreksat i nyretubuli, og kan forårsake reduksjon av nyrefunksjonen. Dette vil føre til akkumulering av metotreksat. Det finnes mange rapporter om utvikling av metotreksattoksisitet ved samtidig bruk av NSAIDs, men mange pasienter bruker også kombinasjonen uten problemer. Risikoen for å oppleve bivirkninger synes å være høyest ved bruk av høydosert metotreksat (150 mg eller mer daglig i behandling av kreft), og hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon (1). Eldre pasienter kan også være mer utsatt (2). Risikoen er mindre ved bruk av lavdosert metotreksat, som ved revmatoid artritt, og ved normal nyrefunksjon (1).

Ved bruk av metotreksat anbefales det at nyrefunksjonen monitoreres jevnlig. Fullstendig blodstatus med differensialtelling og trombocyttall skal også foretas jevnlig (3). Ved samtidig bruk av metotreksat og NSAIDs i faste doser tar man ved slik monitorering høyde for at NSAIDs påvirker konsentrasjonen av legemidlet. Ved endring av dose NSAIDs/metotreksat, eller for eksempel dehydrering, kan metotreksatkonsentrasjonen endres, og tettere oppfølging er nødvendig.

Metotreksat og PPI

Det er rapportert om redusert utskillelse av metotreksat og alvorlige bivirkninger ved samtidig bruk av PPI, hovedsakelig ved bruk av høy-dosert metotreksat i behandling av ulike krefttyper (1). Mekanismen for interaksjonen er ikke kjent. En teori går ut på at PPI konkurrerer med metotreksat om binding til et protein, breast cancer resistance protein (BCRP), som man tror påvirker metotreksatsekresjon i nyrene. En annen teori tar utgangspunkt i at H+/K+-ATPase bidrar til aktiv sekresjon av metotreksat i nyretubuli, og at PPI hemmer denne transportpumpen (4). Uansett mekanisme er bekymringen at PPI kan redusere utskillelsen av metotreksat og medføre økt risiko for alvorlige bivirkninger.

Ulike interaksjonsdatabaser gir noe ulik informasjon om denne interaksjonen, antakelig fordi dokumentasjonsgrunnlaget er sparsomt, og mange av de publiserte kasuistikkene/studiene er relativt nye. Den kliniske relevansen synes ikke å være avklart. Interaksjonen er ikke omtalt i Statens legemiddelverks interaksjonsdatabase (2), men nevnes i en mer omfattende interaksjonsdatabase fra USA (1). Her angis det at man generelt bør unngå samtidig bruk av PPI og metotreksat, eventuelt seponere PPI 4-5 dager før administrasjon av metotreksat (gjelder behandling av kreft). Det angis at pantoprazol kan skille seg fra de andre PPIene, fordi den i mindre grad enn for eksempel omeprazol, aktiveres ved den pH som er i nyretubuli. I en dansk database angis det at metotreksat og omeprazol kan kombineres gitt at konsentrasjon og bivirkninger av metotreksat følges nøye, mens det for metotreksat og pantoprazol er angitt at de to legemidlene kan kombineres (5).

Amerikanske Food And Drug Administration (FDA) gjennomgikk i 2011 dokumentasjonsgrunnlaget for interaksjonen mellom PPI og metotreksat (4). De gjennomgikk både kasuistikker og studier der man hadde satt bruk av PPI i sammenheng med redusert utskillelse og/eller økt forekomst av bivirkninger ved samtidig bruk av metotreksat. I en artikkel publisert i 2012 konkluderer de med at det er økende evidens for at PPI kan nedsette utskillelsen av metotreksat, spesielt ved bruk av høye doser metotreksat. Dette kan resultere i forhøyede serumkonsentrasjoner av både metotreksat og/eller metabolitten hydroksymetotreksat og medfører økt fare for bivirkninger. Dette kan være en klasseeffekt av PPIene, da det er rapportert for flere av virkestoffene (omeprazol, pantoprazol, lansoprazol). FDA besluttet på bakgrunn av gjennomgangen at preparatomtalene for intravenøse metotreksatpreparater og PPIer skulle oppdateres med informasjon om denne mulige interaksjonen (4).

I en oversiktsartikkel publisert i 2013 gjennomgås interaksjonsprofilen til omeprazol. Interaksjonen mellom omeprazol og metotreksat omtales her, og det foreslås to mulige løsninger for å håndtere dette: Det ene er å sørge for tett monitorering av serumkonsentrasjonen av metotreksat, og det andre er å bytte til en histamin-2-antagonist (som rantidin), som ikke interagerer med metotreksat. Begge anbefalingene gjelder ved bruk av høydosert metotreksat, og det er ikke gitt anbefalinger for håndtering av denne interaksjonen ved bruk av lave doser metotreksat (6).

KONKLUSJON

Det er kjent at NSAIDs kan øke risikoen for akkumulering av metotreksat og dermed risikoen for bivirkninger. Den kliniske relevansen av denne interaksjonen er størst ved bruk av høye doser metotreksat (som ved kreftbehandling) og/eller ved redusert nyrefunksjon. Samtidig bruk av legemidlene er ikke uvanlig, men krever at man monitorerer nyrefunksjon og blodstatus nøye.

Det foreligger også noe dokumentasjon på at bruk av PPI kan redusere utskillelsen av metotreksat, og dermed medføre bivirkninger. Dokumentasjonen foreligger først og fremst ved bruk av metotreksat i høye doser. Den kliniske relevansen av denne interaksjon ved bruk av lave doser metotreksat er ikke kjent. I praksis vil begge kombinasjoner spørsmålsstiller spør om (lavdosert metotreksat + NSAIDs og lavdosert metotreksat + PPI) trolig kunne brukes, så lenge man regelmessig monitorerer nyrefunksjon og blodcellestatus. Dette er særlig viktig ved justering av dosene.