Virkningen kan være både redusert og økt effekt av ett eller begge legemidler. Mye interaksjonsinformasjon er basert på kasuistikker og farmasøyters årvåkenhet er viktig. Husk at mistanke er tilstrekkelig for å melde. Det er først og fremst nye eller uventede reaksjoner som ønskes meldt. En reaksjon er å betrakte som ny hvis den ikke er omtalt i preparatomtalen. Interaksjoner med naturmidler byr også på utfordringer da disse sjelden er studert systematisk og dokumentasjonen sparsom (1).

Under beskrives to tilfeller hvor farmasøyter har meldt mistanke om bivirkning som følge av interaksjon mellom pasientens legemidler.

Kasuistikk 1:

En mann i 30-årene var omtåket og hadde problemer med å snakke etter å ha vært behandlet med blant annet oksykodon og venlafaksin. Kan symptomene skyldes serotonergt syndrom?

Serotonergt syndrom er beskrevet ved samtidig bruk av oksykodon og selektive serotoninreopptakshemmerene (SSRI). For sertralin ble dette beskrevet i 2001 hos en benmargstransplantert pasient etter dramatisk økning av oksykodondosen og under samtidig behandling med sertralin og flere andre legemidler, blant annet ciklosporin som i seg selv kan gi opphav til de beskrevne symptomene (2). Senere er det også publisert et tilfelle i 2006 med mistanke om serotonergt syndrom etter bruk av oksykodon og fluvoksamin (3). I 2010 ble det i et fransk tidsskrift beskrevet et tilfelle av mistenkt serotonergt syndrom etter samtidig bruk av oksykodon, fentanyl og escitalopram i en dose på 5 mg daglig (4). I et annet materiale fra 2005 beskrives også fire tilfeller av mistenkt serotonergt syndrom hos eldre pleiepasienter behandlet med ulike opioider og SSRI eller mirtazapin. RELIS har dessverre ikke tilgang til dette materialet, men ut fra tilsvar kan disse kasusbeskrivelsene synes omdiskutert (5). I en oversiktsartikkel publisert i desember 2011 beskrives ytterligere en kasuistikk med serotonegt syndrom etter samtidig bruk av fentanyl, oksykodon, citalopram og mirtazapin (6).

Når en slik mulig interaksjon ikke er omtalt i databaser eller oppslagsverk er nok forklaringen at man på tross av de ovennevnte kasuisikker anser at datagrunnlaget er for tynt til å kunne sannsynliggjøre at det faktisk foreligger en interaksjonsrisiko. I flere av de beskrevne tilfellene brukte pasientene flere legemidler som kunne ha bidratt til de aktuelle symptomene. Det kan heller ikke utelukkes at doseøkningene av oksykodon alene kan ha gitt slike bivirkninger.

Visse opioider er svake reopptakshemmere av serotonin, og kan derfor bidra til utvikling av serotonergt syndrom. Dette gjelder i første rekke tramadol, men også til en viss grad petidin. Siden naturlig forekommende opiater, som morfin og kodein, ikke hemmer reopptak av serotonin, er disse midlene uproblematiske i denne sammenhengen (7). I oversiktsartikkelen fra 2011 spekuleres det i at morfinanaloger av fenantrentype, som oksykodon, som ikke hemmer serotoninreopptaket likevel kan tenkes å øke intrasynaptiske serotoninnivåer, gjennom økt frigjøring av nevrotransmittere (6).

Nevrologiske bivirkninger som svimmelhet, forvirring og hallusinasjoner er kjente bivirkninger av venlafaksin og er beskrevet i den godkjente norske preparatomtalen (SPC) (8). Også for oksykodon og flere av den aktuelle pasientens øvrige legemidler er en rekke nevrologiske symptomer, som kan oppfattes som komponenter i serotonergt syndrom, beskrevet som kjente bivirkninger. Det er også velkjent at samtidig bruk av flere psykoaktive legemidler, som i det aktuelle tilfellet, medfører økt risiko for bivirkninger fra sentralnervesystemet.

Det beskrives at pasienten hadde problemer med å snakke og var omtåket. Serotonergt syndrom kjennetegnes ved bivirkninger fra flere organsystemer (7): Nevromuskulær overaktivitet (klonus, hyperrefleksi, nystagmus, tremor, muskelstivhet, myoklonus), overaktivitet i det autonome nervesystemet (kraftig svette, feber, takykardi, takypne) og endret mental status (agitasjon, forvirring, delir). Ut fra det beskrevne symptombilde og uten bekreftende legeundersøkelse er det ikke mulig å fastslå at pasienten faktisk har hatt serotonergt syndrom, og RELIS har i dette tilfellet derfor ikke vurdert serotonergt syndrom som som sådan, men pasientens symptomer, som bivirkninger.

Årsakssammenhengen mellom legemidlene oksykodon og venlafaksin og bivirkningene talevansker og omtåkethet vurderes i henhold til internasjonale retningslinjer som mulig: En reaksjon, inklusive patologiske laboratorieprøver, som skjer i tidsmessig relasjon til bruk av et legemiddel, men som også kan skyldes underliggende sykdom, andre legemidler eller kjemikalier. Reaksjon på seponering kan mangle eller være uklar (9).

Kasuistikk 2:

En mann i 60-årene opplevde svimmelhet, kaldsvetting, leddsmerter, søvnvansker og hyppig vannlating bare i de periodene hvor han brukte både gabapentin og spironolakton. Kan plagene skyldes en interaksjon?

RELIS har etter søk i relevant interaksjonslitteratur ikke funnet informasjon om en kjent interaksjon mellom spironolakton og gabapentin. At interaksjonen ikke er beskrevet tidligere utelukker selvsagt ikke at det kan foreligge en årsakssammenheng mellom bruken av legemidlene og pasientens bivirkninger. Som nevnt innledningsvis anser RELIS og Statens legemiddelverk det som spesielt nyttig å få meldinger om nettopp slike nye og uventede interaksjoner (10-14).

Det finnes ikke holdepunkter for at gabapentin metaboliseres hos mennesker. Gabapentin induserer ikke de ulike oksidative enzymene i leveren som er ansvarlig for legemiddelmetabolisme og utskilles uforandret og kun gjennom renal ekskresjon. Renal clearance av gabapentin er direkte proporsjonal med kreatininclearance, og eventuell påvirkning av spironolakton på tubulære sekresjonsmekanismer anses derfor ikke å være av betydning for eliminasjonen av gabapentin (15).

Svimmelhet er imidlertid en kjent bivirkning av både gabapentin og spironolakton, og en farmakodynamisk forsterket effekt når legemidlene brukes samtidig er derfor plausibelt. Leddsmerter er også en vanlig bivirkning av gabapentin, mens søvnløshet, smerter og svette alle er beskrevet i forbindelse med seponeringsreaksjoner på gabapentin. Pasientens hyppige vannlating må anses å ha sammenheng med diuretikabehandlingen, men urininkontinens er også beskrevet ved bruk av gabapentin (15, 16).

Årsakssammenhengen mellom legemidlene gabapentin og spironolakton og bivirkningene svimmelhet, kaldsvetting, leddsmerter, søvnvansker og hyppig vannlating vurderes i henhold til internasjonale retningslinjer som mulig: En reaksjon, inklusive patologiske laboratorieprøver, som skjer i tidsmessig relasjon til bruk av et legemiddel, men som også kan skyldes underliggende sykdom, andre legemidler eller kjemikalier. Reaksjon på seponering kan mangle eller være uklar (9).