Depresjon og angst forekommer relativt hyppig hos gravide, anslagsvis hos 9-14 %, og serotonin reopptakshemmere (SSRI) anses som førstevalg ved behov for antidepressiva hos gravide (1-3). Bruken av SSRI under graviditet er økende, med bruk av SSRI i deler eller hele graviditeten hos opptil 2-3 % av alle gravide i Europa og 8-10 % av alle gravide i USA (4). I den norske Mor og Barn-undersøkelsen oppga 0,9 % av kvinnene at de hadde brukt SSRI under graviditeten (5). SSRI er nå blant legemiddelgruppene med mest omfattende dokumentasjon for bruk hos gravide, med data fra flere titusentalls eksponerte svangerskap. Til tross for dette er det fortsatt mye som er uavklart, og det er ikke enighet i fagmiljøene om disse legemidlene er fosterskadelige eller ikke. Ulike studier har gitt motstridende resultater, og det er også uavklart om det er noen forskjell i risiko mellom de ulike SSRIene (1,3,7-9).

I tillegg til motstridende data er det også vanskelig å fastslå om den observerte risikoøkningen faktisk skyldes legemiddelbruken. Mødrenes grunnsykdom (depresjon/angst) eller andre forhold knyttet til psykisk sykdom hos gravide (som for eksempel økt grad av røyking, alkoholbruk, samtidig bruk av andre legemidler eller stoffmisbruk) kan også bidra. Det synes imidlertid å være enighet om at SSRI ikke er ‘major teratogens’, det vil si at dersom SSRIene øker risikoen for misdannelser eller andre fosterskadelige effekter så vil den absolutte risikoen fortsatt være lav (1,8,11-13).

 

Psykisk sykdom og graviditet

Ved vurdering av risiko for fosterskader som følge av legemiddelbruk under graviditet må man ta i betraktning risiko ved underbehandling av mors sykdom. Flere studier har vist at manglende behandling eller tilbakefall av psykisk sykdom hos gravide i seg selv øker risikoen for komplikasjoner hos både mor og barn. Ubehandlet psykisk sykdom hos gravide øker risikoen for dårlig ernæringstilstand, samt impulsiv og selvdestruktiv adferd, blant annet med misbruk av rusmidler og selvmordsforsøk. Risikoen for preeklampsi, spontanabort, keisersnitt og postpartum depresjon er trolig også økt. For barnet øker blant annet risiko for prematuritet, lav fødselsvekt, lavt APGAR skår og innleggelse på nyfødtavdeling. Alvorlig maternal depresjon og angst under graviditet og postpartum kan også ha negativ innvirkning på barnets kognitive og sosioemosjonelle utvikling (2-4,7,14). Under graviditet er risiko for tilbakefall av angst og depresjon økt, og i en studie var risiko for tilbakefall hos deprimerte gravide som seponerte antidepressiv behandling 68 % sammenlignet med 26 % hos gravide som forsatte med antidepressiva (7,14).

 

SSRI og medfødte misdannelser

Hjertemisdannelser

Serotonin har trolig flere viktige funksjoner i føtal utvikling, men dyrestudier og tidlige humanstudier viste ingen økning i risiko for medfødte misdannelser ved bruk av SSRI. I 2005 advarte imidlertid legemiddelmyndighetene i flere land mot bruk av paroksetin i 1.trimester. Bakgrunnen var resultatene fra to retrospektive epidemiologiske studier som viste en dobling i risiko for hjertemisdannelser ved bruk av paroksetin, men ikke ved bruk av andre SSRI. Forekomsten var om lag 2 % i paroksetin-gruppen mot 1 % i den generelle befolkningen, og det dreide seg hovedsakelig om ventrikkelseptumdefekter (6,13). I ettertid er det publisert en rekke enkeltstudier med ulik metodologisk design samt flere meta-analyser som har gitt motstridende resultater med hensyn til risiko for hjertemisdannelser generelt eller ventrikkel- eller atrieseptumdefekter spesielt ved bruk av paroksetin. I en studie var risikoen for misdannelser økt kun ved doser over 25 mg/dag, mens andre studier ikke har funnet noe dose-responsforhold (1,3,7,11,13). I enkelte andre studier økte risikoen for misdannelser ved samtidig bruk av flere SSRIer eller ved kombinasjon av SSRI og benzodiazepiner (1,3,13). Når det gjelder type hjertemisdannelser så har de fleste studiene fokusert på septumdefekter. Noen få studier har også vist en sammenheng mellom paroksetin og obstruksjon av utløpet til høyre ventrikkel (1,3,9).

I 2010 anmodet europeiske legemiddelmyndigheter også om forsiktighet ved bruk av fluoksetin i 1.trimester, med bakgrunn i en meta-analyse som viste fordoblet risiko for hjertemisdannelser (15). Denne meta-analysen er imidlertid så langt ikke publisert. Etter å ha gjennomgått tilgjengelig litteratur er vår vurdering at en direkte årsakssammenheng mellom maternal bruk av SSRI og hjertemisdannelser ikke kan fastslås sikkert ut fra dagens kunnskap. I en relativt stor nylig publisert dansk studie var det for eksempel ingen forskjell i risiko for hjertemisdannelser hos barn født av kvinner som hadde brukt SSRI i 1.trimester og kvinner som hadde tatt behandlingspause under graviditeten. Dette kan tyde på at den observerte risikoøkningen ikke skyldes selve bruken av SSRI, men andre faktorer knyttet til maternal sykdom (11). Det er for øvrig uavklart om en eventuell risikoøkning for hjertemisdannelser er en klasseeffekt av SSRIene, da noen studier har vist økt risiko med sertralin eller citalopram, men ikke med paroksetin eller fluoksetin (1,7,9). Det kan også nevnes at noen forfattere påpeker at de observerte septumdefektene ofte har vært milde og med spontan tilheling (lukking) i løpet av første leveår (7).

Kort oppsummert er det uavklart om bruk av SSRI under graviditet øker risikoen for hjertemisdannelser, men dersom det er en reell risikoøkning er den absolutte risikoen fortsatt liten, om lag 2 %. Sjansen for å få et barn uten hjertemisdannelse er dermed, selv ved bruk av SSRI, fortsatt minst 98 %.

Andre misdannelser

Selv om hovedfokus for studier på misdannelser ved bruk av SSRI har vært hjertemisdannelser er det også gjort analyser på en rekke andre misdannelser. Enkeltstudier har vist økt risiko for spesifikke misdannelser for enkelte SSRI eller for SSRI som gruppe. Blant de rapporterte misdannelsene er omfalocele, kraniosynostose, anencefalus, gastroschisis, klumpfot, hypospadi, cystiske nyrer, anal atresi, hypertrofisk pylorusstenose, vesikoureteral refluks, nevralrørsdefekt og øyemisdannelser (1,9,10,12,13,16). Det er imidlertid gjort mange analyser på de enkelte datasettene, og det kan ikke utelukkes at disse funnene skyldes rene statistiske tilfeldigheter. Det trengs derfor flere studier før man kan trekke sikre konklusjoner om eventuell risikoøkning.

 

SSRI og vedvarende pulmonal hypertensjon

Bruk av SSRI i siste halvdel av svangerskapet er assosiert med vedvarende pulmonal hypertensjon hos nyfødte (PPHN). PPHN er i utgangspunktet en sjelden men potensielt fatal tilstand som forekommer hos 1-2 spedbarn per 1000 levende fødte. PPHN har en dødelighet på 5-20 %, men noen data tyder på mindre morbiditet og redusert dødelighet ved tidlig diagnose og behandling (17-19).

Studier på sammenheng mellom bruk av SSRI hos gravide og PPHN har gitt motstridende resultater, fra ingen risikoøkning i noen studier til opp mot 6 ganger økning i risikoen i én studie (17). Enkelte studier har vist en viss risikoøkning for PPHN også ved bruk av SSRI i tidlig graviditet, men risikoen anses primært å være assosiert med eksponering i senere del av svangerskapet (17). Den nyeste og til nå største studien på dette området, med 30 000 prenatalt SSRI-eksponerte nyfødte, viste en fordobling i risikoen, fra 0,12 % i den generelle befolkningen til 0,30 % ved bruk av SSRI etter svangerskapsuke 20. Det var ingen betydelige forskjeller i risiko mellom de ulike SSRIene, og det dreier seg trolig om en gruppeeffekt (20).

Til tross for et etter hvert betydelig datamateriale kan man ikke utelukke at den observerte risikoøkningen for PPHN skyldes andre forhold enn bruk av SSRI (19). Hvis bruk av SSRI gir en reell økning i risiko for PPHN vil en fordobling i risikoen trolig være det riktigste estimatet. Absolutt risiko er dermed fortsatt liten (3 per 1000), og må veies opp mot risikoen for barnet dersom mors psykiske sykdom ikke behandles. Maternal bruk av SSRI er for øvrig bare én av flere potensielle risikofaktorer for PPHN. Mekoniumaspirasjon, keisersnitt, for tidlig eller for sen fødsel, maternal fedme, diabetes mellitus, røyking og bruk av NSAIDs øker også risikoen (17-20). Flere av disse faktorene forekommer hyppigere hos deprimerte gravide enn hos gravide for øvrig (18).

SSRI og neonatale adaptasjonsproblemer

Eksponering for SSRI i fosterlivet gir økt risiko for lavt APGAR-skår og innleggelse på nyfødtavdeling, og om lag 30 % av nyfødte som har vært eksponert i siste del av graviditeten får neonatale adaptasjonsproblemer (4,7-9). Reaksjonene er som regel milde og forbigående, men kan i noen tilfeller bli mer alvorlige og kreve behandling. Vanligst er agitasjon/irritabilitet, muskulær hyper- eller hypotoni, hyperrefleksi, døsighet, dieproblemer og gråting, men hypoglykemi, respirasjonsvansker, dårlig regulering av kroppstemperatur, oppkast og kramper er også rapportert. Som oftest oppstår reaksjonene i løpet av de første døgnene etter fødselen og forsvinner spontant innen et par uker. I sjeldne tilfeller kan de vedvare opptil fire til seks uker (4,6.7). I forhold til behandling av barnet er det viktig at personalet ved fødestedet informeres om at mor har bruk SSRI under graviditeten, slik at barnet kan observeres de første dagene (48 timer) etter fødselen (4,7,14). Adaptasjonsproblemer behandles rent symptomatisk. Det anbefales rolige omgivelser med minimal stimulering for lys, lyd eller håndtering, og det er rapportert om positiv respons på mor/barn- og hud-til-hudkontakt, samt små og hyppige måltider (6).

Det er uavklart hvorfor og hvordan adaptasjonsproblemer oppstår. Flere mulige mekanismer er foreslått, inkludert seponeringsreaksjoner, serotonerg toksisitet eller mer langvarige nevrologiske forandringer. Noen barn kan være mer disponert på grunn av genetiske variasjoner. Det er vanskelig å avgjøre hvilken betydning maternal sykdom eller forhold knyttet til psykisk sykdom hos gravide har for utvikling av disse reaksjonene, da for eksempel lavt APGAR-skår også har vært assosiert med ikke-medisinert maternal depresjon (3,6-9). I en studie var forekomsten av adaptasjonsproblemer høyere hos barn hvis mødre hadde brukte SSRI i kombinasjon med ett eller flere andre psykofarmaka enn ved bruk av SSRI alene, men her kan det for eksempel ikke utelukkes at kombinasjonsbehandling kan gjenspeile mer alvorlig maternal sykdom (21). Premature barn synes å være spesielt utsatt for SSRI-relaterte adaptasjonsproblemer (2,7,22,23). Tilgjengelige data er foreløpig for begrenset til å trekke konklusjoner om risiko i forhold til doser, selv om én studie viste doserelatert økning i risiko ved bruk av paroksetin (7,22).

For å redusere risiko for reaksjoner hos nyfødte angir flere kilder at man i siste del av graviditeten bør gjøre en ny nytte-/risikovurdering, og i noen tilfeller forsøke nedtrapping av SSRI dersom morens tilstand tillater det. En studie fant imidlertid ingen forskjell i risiko for neonatale symptomer hos barn hvis mødre hadde seponert SSRI 2 uker før fødselen sammenlignet med barn hvis mødre hadde fortsatt med SSRI frem til fødselen. Det er dermed ikke dokumentert at seponering av SSRI før fødselen reduserer risikoen for neonatale reaksjoner, og man bør også ta i betraktning risiko for tilbakefall eller forverring av mors sykdom mot slutten av graviditeten og postpartum (3,6-8).

Andre neonatale komplikasjoner

Det har vært diskutert om maternal bruk av SSRI under graviditet kan gi neonatale blødninger, nekrotiserende enterokolitt eller forlenget QT-tid. Datagrunnlaget er sparsomt, og gir ikke grunnlag for å trekke konklusjoner om eventuell økning i risiko eller årsakssammenheng med bruk av SSRI (6).

SSRI og prematur fødsel, lav fødselsvekt og vekstretardasjon

Noen studier har vist økt risiko for prematur fødsel og/eller lav fødselsvekt (<2500 g) ved bruk av SSRI, mens andre studier ikke har bekreftet dette. Det er uvisst om lav fødselsvekt skyldes intrauterin vekstretardasjon, eller om det bare gjenspeiler høyere forekomst av prematur fødsel. De fleste studiene har ikke funnet en sammenheng mellom maternal bruk av SSRI og lav fødselsvekt når det har vært justert for gestasjonsalder.

 

I de fleste studiene er det vanskelig å skille effekten av legemidlene fra effekten av maternal sykdom, da det også hos ikke-medisinerte deprimerte gravide er økt risiko for prematur fødsel og/eller lav fødselsvekt. Uavhengig av årsakssammenheng eller ikke må deprimerte gravide som behandles med SSRI anses å være risikopasienter med hensyn til prematur fødsel og lav fødselsvekt (1,3,5-9,24-27).

SSRI og spontanabort

Dokumentasjonen på risiko for spontanabort ved bruk av antidepressiva, deriblant SSRI, er motstridende. Noen studier har vist økt risiko både for SSRI og for andre antidepressiva, og det er vanskelig å fastslå om risikoøkningen faktisk skyldes legemidlene eller andre faktorer knyttet til mors sykdom. Tilgjengelige data gir ikke tilstrekkelige holdepunkter for å konkludere når det gjelder SSRI og risiko for spontanabort (1,3,6,7,28).

SSRI og langtidseffekter på sentralnervesystemet

De fleste studiene på langtidseffekter ved intrauterin SSRI-eksponering er små og med relativt kort oppfølgingstid; opptil 4-årsalder, unntaksvis opp til 7-årsalder. Problemstillingen er også kompleks da mange faktorer kan påvirke barnets utvikling. Det er spesielt vanskelig å skille påvirkningen av SSRI fra påvirkningen av mors psykiske sykdom. Serotonin er viktig for fosterets nevrologiske utvikling, men både maternal psykisk sykdom og maternal bruk av SSRI kan i teorien innvirke på føtale serotoninnivåer og reguleringen av disse. Tilgjengelige data gir ikke grunnlag for å trekke sikre konklusjoner om risiko for langtidseffekter hos barn som har vært eksponert for SSRI under svangerskapet (2,8,14,29).

Majoriteten av studiene har ikke vist skadelig effekt av SSRI på kognitiv utvikling, men et par studier har funnet lett reduksjon i psykomotorisk utvikling (1,2,4,7,30). I en studie med oppfølging opptil 40-månedersalder fant forfatterne redusert finmotorikk og økt grad av skjelvinger hos prenatalt SSRI-eksponerte barn (N=31) sammenlignet med barn av deprimerte mødre som ikke brukte antidepressiva (N=13) (6,7). I den største oppfølgingsstudien til nå ble oppnåelse av milepæler i utviklingen ved 6- og 19-månedersalder hos prenatalt SSRI-eksponerte barn (N=336) sammenlignet med en kontrollgruppe med barn av deprimerte mødre som ikke hadde brukt antidepressiva (N=489). Barn eksponert for SSRI i 2. og 3. trimester hadde forsinkelser med hensyn til å kunne sitte oppreist uten støtte, å gå, samt redusert evne til å underholde seg selv i mer enn 15 minutter. Milepælene ble imidlertid nådd innenfor normalt aldersspenn, og det er usikkert hvor klinisk relevante disse funnene er (7). I en annen studie ble utvikling ved 2- og 6-årsalder hos SSRI-eksponerte barn med neonatale adaptasjonsproblemer sammenlignet med utviklingen hos SSRI-eksponerte barn uten neonatale adaptasjonsproblemer. Forfatterne fant ingen forskjell med hensyn til kognitiv utvikling, men barn med initiale neonatale adaptasjonsproblemer hadde ved oppfølgingstidspunktene økt forekomst av abnormal atferd og sosiale tilpasningsproblemer (31). Noe tilsvarende er også funnet i en annen studie (30).

En kasus-kontrollstudie undersøkte sammenhengen mellom maternal bruk av SSRI og autisme hos eksponerte barn. Forfatterne identifiserte 298 barn med autisme (kasus) og 1507 barn uten autisme (kontrollgruppe). Kvinner som hadde brukt SSRI en eller annen gang i løpet av det siste året før fødselen hadde dobbelt så stor risiko for å få et barn med autisme sammenlignet med kvinner som ikke hadde brukt SSRI. Bruk av SSRI i 1.trimester var assosiert med størst risiko (tredoblet risikoøkning). Forfatterne fant ingen risikoøkning hos mødre med psykisk sykdom som ikke var behandlet med SSRI. Risikoen for å få et barn med autisme er i utgangspunktet relativt lav, og selv med en eventuell fordobling vil den absolutte risikoen fortsatt være lav; på om lag 2 %. Studien har for øvrig flere begrensninger, og det trengs flere studier på denne problemstillingen før man kan trekke noen konklusjoner. Dette funnet må derfor anses å være preliminært (32).

Enkelte forfattere har undersøkt medisinbruk hos barn som et indirekte tegn på fosterskadelig effekt av SSRI. I en studie var for eksempel mors bruk av SSRI i 2. og 3. trimester assosiert med 68 % økt risiko for at barnet fikk laksantia. Noen forfattere setter dette funnet i sammenheng med studier som har funnet økt risiko for hypertrofisk pylorusstenose hos barnet når mor hadde brukt fluoksetin i graviditeten, og viser til at serotonin trolig er viktig for utviklingen av det enteriske nervesystemet (4,33). En annen studie viste 17 % økt risiko for bruk av lungemedisiner hos intrauterint SSRI-eksponerte barn, men her var det ikke justert for røyking eller maternal sykdom, og risikoøkningen var uansett beskjeden (34).

Farmakokinetiske forhold hos gravide

Tilgjengelige data tyder på at serumkonsentrasjonen av SSRI kan avta utover i graviditeten, trolig hovedsakelig som følge av økt metabolisme. Dette kan resultere i redusert terapeutisk effekt og i noen tilfeller behov for doseøkning (4,6,35,36). Det synes å være relativt store individuelle forskjeller, med tilnærmet uendret farmakokinetikk hos noen og en relativt stor og potensielt klinisk relevant nedgang i serumkonsentrasjonen av SSRI hos andre (4). Det er for øvrig ingen klar sammenheng mellom serumkonsentrasjon av SSRI og terapeutisk respons (36,37). Det er derfor viktig å monitorere effekten av behandlingen utover i svangerskapet, og en eventuell doseøkning bør kun gjøres etter en grundig nytte-/risikovurdering. Etter fødselen normaliseres morens metabolisme seg raskt, og kvinner som har økt dosen av SSRI under graviditeten kan få økte serumkonsentrasjoner og bivirkninger dersom dosen ikke trappes ned igjen (6,36).

Terapianbefalinger

Det er per i dag ingen konsensus, verken nasjonalt eller internasjonalt, med hensyn til bruk av SSRI under graviditet. Flere kilder angir at SSRI bare bør brukes på klar indikasjon (4,8,9). Det må i den sammenheng nevnes at den terapeutiske effekten av SSRI hos gravide generelt er mangelfullt undersøkt (38). Ved mild til moderat depresjon eller angst bør ikke-farmakologisk behandling vurderes først. Ved moderat til alvorlig sykdom vil derimot risikoen ved å ikke behandle med antidepressiva trolig overstige eventuell risiko for fosterskader som følge av legemiddelbruken. Dersom SSRI brukes under graviditet bør man tilstrebe bruk av lavest mulig effektive dose, og polyfarmasi bør om mulig unngås (3,6,39). Kvinner som bruker SSRI trenger tett oppfølging under svangerskapet, og behandlende lege bør gi klare råd om reduksjon i eventuell bruk av alkohol, røyking og annen risikoadferd (8,39). Denne pasientgruppen kan også trenge noe lengre liggetid på sykehuset etter fødselen, både for vurdering av mors psykiske tilstand og for observasjon av barnet med tanke på eventuelle adaptasjonsproblemer (4). Når det gjelder valg av SSRI er det ut fra dagens kunnskap vanskelig å rangere enkeltlegemidlene, da det ikke kan utelukkes at de observerte reaksjonene er gruppeeffekter av SSRI. Paroksetin bør om mulig unngås i 1.trimester, og kanskje også fluoksetin. Samtidig er det usikkert om det er tilrådelig å bytte legemiddel hos en kvinne som allerede bruker ett SSRI med god effekt. I forhold til amming anses paroksetin og sertralin å være førstevalg, mens fluoksetin kan være problematisk på grunn av noe større overgang til melk samt lang halveringstid, aktiv metabolitt og risiko for akkumulering hos diebarn (14). Sertralin kan dermed muligens være et rasjonelt førstevalg ved behov for SSRI hos gravide som også planlegger å amme barnet.

KONKLUSJON

På tross av et betydelig antall studier og eksponerte graviditeter er det fortsatt uavklart om SSRI gir en reell økning i risiko for fosterskadelige effekter. Ulike studier har gitt motstridende resultater, og det er generelt vanskelig å skille påvirkningen av legemidlet fra påvirkningen av maternal psykisk sykdom. Hvis det foreligger en reell risikoøkning kan man i alle fall konkludere med at den absolutte risikoøkningen er liten. For hjertemisdannelser dreier det seg om en mulig risikoøkning fra 1 % til 2 % og for vedvarende pulmonal hypertensjon fra 0,12 % til 0,3 %. Om lag 30 % av nyfødte som har vært eksponert i siste del av graviditeten får neonatale adaptasjonsproblemer, som regel milde og forbigående. Risiko for langtidseffekter på sentralnervesystemet hos prenatalt eksponerte barn er fortsatt uavklart.

Disse faktorene må veies opp mot kjent risiko for komplikasjoner hos både mor og barn ved ubehandlet maternal psykisk sykdom. Vi anbefaler at det i hvert enkelt tilfelle gjøres en grundig nytte-/risikovurdering med hensyn til eventuell bruk av SSRI under graviditet. Ved mild til moderat depresjon bør ikke-farmakologisk behandling forsøkes før legemidler. Alvorlig maternal sykdom bør behandles optimalt, og risiko ved å ikke gi antidepressiva vil trolig overstige eventuell risiko for fosterskader som følge av legemiddelbruken. Ved bruk av SSRI hos gravide er det viktig med tett oppfølging både under svangerskapet og i tiden etter fødselen.