Budskap:

• På tross av omfattende forskning er det fortsatt uavklart om SSRI gir fosterskadelige effekter.
• I den grad det foreligger en reell risikoøkning vil den absolutte risikoen for fosterskader fortsatt være lav.
• Bruk av SSRI hos gravide bør baseres på en individuell nytte-risikovurdering. Ved alvorlig psykisk sykdom vil risikoen ved ikke å behandle mor trolig være større enn eventuelle fosterskader som følge av legemiddelbruken. 

RELIS får mange spørsmål om risiko ved bruk av SSRI under graviditet. SSRI er nå blant legemiddelgruppene med mest omfattende dokumentasjon for bruk hos gravide. Til tross for data fra flere titusentalls eksponerte svangerskap er det fortsatt mye som er uavklart, og det er ikke enighet i fagmiljøene om disse legemidlene er fosterskadelige eller ikke. Ulike studier har gitt motstridende resultater, og det er uavklart om det er noen forskjell i risiko mellom de ulike SSRIene. Videre er det vanskelig å fastslå om den observerte risikoøkningen faktisk skyldes legemiddelbruken. Mødrenes grunnsykdom (depresjon/angst) eller andre forhold knyttet til psykisk sykdom, som for eksempel røyking, alkoholbruk, samtidig bruk av andre legemidler eller stoffmisbruk kan også bidra.

RELIS har her oppsummert dagens kunnskap om denne problemstillingen. Artikkelen er et utdrag fra en lengre artikkel, ”SSRI og graviditet – hva er kunnskapen ved årsskiftet 2012/-13?”, publisert på www.relis.no.

Psykisk sykdom og graviditet

Ved vurdering av risiko for fosterskader som følge av legemiddelbruk under graviditet må man ta i betraktning risiko ved underbehandling av mors sykdom. Manglende behandling eller tilbakefall av psykisk sykdom hos gravide øker risikoen for komplikasjoner hos både mor og barn. Ubehandlet psykisk sykdom hos gravide øker risikoen for dårlig ernæringstilstand, samt impulsiv og selvdestruktiv adferd, blant annet med misbruk av rusmidler og selvmordsforsøk. Risikoen for preeklampsi, spontanabort, keisersnitt og postpartum depresjon er trolig også økt. For barnet øker blant annet risiko for prematuritet, lav fødselsvekt, lavt APGAR-skår og innleggelse på nyfødtavdeling. Alvorlig maternal depresjon og angst under graviditet og postpartum kan også ha negativ innvirkning på barnets kognitive og sosioemosjonelle utvikling.

SSRI og medfødte misdannelser

I 2005 gikk legemiddelmyndighetene i flere land ut med en advarsel mot bruk av paroksetin i 1.trimester. Bakgrunnen var resultatene fra to retrospektive epidemiologiske studier som viste en dobling i risiko for hjertemisdannelser ved bruk av paroksetin. Forekomsten var om lag 2 % i paroksetin-gruppen mot 1 % i den generelle befolkningen, og det dreide seg hovedsakelig om ventrikkelseptumdefekter. I ettertid er det publisert en rekke enkeltstudier med ulik metodologisk design samt flere meta-analyser som har gitt motstridende resultater med hensyn til risiko for hjertemisdannelser generelt eller ventrikkel- eller atrieseptumdefekter spesielt ved bruk av paroksetin. Når det gjelder type hjertemisdannelser så har de fleste studiene fokusert på septumdefekter, men noen få studier har også vist en sammenheng mellom paroksetin og obstruksjon av utløpet til høyre ventrikkel.

I 2010 anmodet europeiske legemiddelmyndigheter også om forsiktighet ved bruk av fluoksetin i 1.trimester, med bakgrunn i en meta-analyse som viste fordoblet risiko for hjertemisdannelser. Denne meta-analysen er imidlertid så langt ikke publisert.

Etter å ha gjennomgått tilgjengelig litteratur er vår vurdering at en direkte årsakssammenheng mellom maternal bruk av SSRI og hjertemisdannelser ikke sikkert kan fastslås. Det er også uavklart om en eventuell risikoøkning for hjertemisdannelser er en klasseeffekt av SSRIene, da noen studier har vist økt risiko med sertralin eller citalopram, men ikke med paroksetin eller fluoksetin.

SSRI og vedvarende pulmonal hypertensjon

Bruk av SSRI i svangerskapet har vært assosiert med økt risiko for persisterende pulmonal hypertensjon hos nyfødte (PPHN). Dette knyttes først og fremst til eksponering i senere del av svangerskapet, selv om noen studier antyder risikoøkning også ved tidlig eksponering. Også på dette området har ulike studier gitt motstridende resultater, men data fra den nyeste og til nå største studien indikerer en fordobling i risiko for PPHN ved bruk av SSRI. PPHN er imidlertid en sjelden tilstand med en insidens på 1-2 per 1000 levende fødte, og selv med en eventuell fordobling i risikoen vil absolutt risiko fortsatt være lav (omlag 3 per 1000).

SSRI og neonatale adaptasjonsproblemer

Om lag 30 % av nyfødte som har vært eksponert for SSRI i siste del av graviditeten får neonatale adaptasjonsproblemer. Reaksjonene er som regel milde og forbigående, men kan i noen tilfeller bli mer alvorlige og kreve behandling. Vanligst er agitasjon/irritabilitet, muskulær hyper- eller hypotoni, hyperrefleksi, døsighet, dieproblemer og gråting. Hypoglykemi, respirasjonsvansker, dårlig regulering av kroppstemperatur, oppkast og kramper er også rapportert. Som oftest oppstår reaksjonene i løpet av de første døgnene etter fødselen og forsvinner spontant innen et par uker.

Det er viktig at personalet ved fødestedet informeres om at mor har bruk SSRI under graviditeten, slik at barnet kan observeres de første dagene (48 timer) etter fødselen. For å redusere risiko for neonatale adaptasjonsproblemer angir flere kilder at man i siste del av graviditeten bør gjøre en ny nytte-/risikovurdering, og i noen tilfeller forsøke nedtrapping av SSRI. Det er imidlertid ikke dokumentert at dette reduserer risikoen for neonatale reaksjoner, og man bør også ta i betraktning risiko for tilbakefall eller forverring av mors sykdom mot slutten av graviditeten og postpartum.

Det er uavklart hvorfor og hvordan adaptasjonsproblemer oppstår. Flere mulige mekanismer er foreslått, inkludert seponeringsreaksjoner, serotonerg toksisitet eller mer langvarige nevrologiske forandringer. Noen barn kan være mer disponert på grunn av genetiske variasjoner, og betydningen av mors psykiske sykdom er uavklart.

SSRI og prematur fødsel, lav fødselsvekt og vekstretardasjon

Noen studier har vist økt risiko for prematur fødsel og/eller lav fødselsvekt ved bruk av SSRI, mens andre studier ikke har bekreftet dette. I de fleste studiene er det vanskelig å skille effekten av legemidlene fra effekten av maternal sykdom, da det også hos ikke-medisinerte deprimerte gravide er vist økt risiko for prematur fødsel og/eller lav fødselsvekt. Uavhengig av årsakssammenheng eller ikke må gravide som behandles med SSRI anses å være risikopasienter med hensyn til prematur fødsel og lav fødselsvekt.

SSRI og langtidseffekter på sentralnervesystemet

De fleste studiene på langtidseffekter ved intrauterin SSRI-eksponering er små og med relativt kort oppfølgingstid; opptil 4-årsalder, unntaksvis opp til 7-årsalder. Problemstillingen er også kompleks da mange faktorer kan påvirke barnets utvikling. Det er spesielt vanskeli
g å skille påvirkningen av SSRI fra påvirkningen av mors psykiske sykdom. Serotonin er viktig for fosterets nevrologiske utvikling, men både maternal psykisk sykdom og maternal bruk av SSRI kan i teorien innvirke på føtale serotoninnivåer og reguleringen av disse. Det er derfor for tidlig å trekke sikre konklusjoner angående risiko for langtidseffekter av prenatal eksponering for SSRI.

De fleste studiene har ikke vist skadelig effekt av SSRI på kognitiv utvikling, men et par studier har funnet lett reduksjon i psykomotorisk utvikling. En studie har imidlertid vist fordoblet risiko for autisme hos barn hvis mødre hadde brukt SSRI i svangerskapet. Forfatterne fant ingen risikoøkning hos barn med psykisk syke mødre som ikke var behandlet med SSRI. Risikoen for å få et barn med autisme er i utgangspunktet relativt lav, og selv med en eventuell fordobling vil den absolutte risikoen fortsatt være lav; på om lag 2 %. Det trengs imidlertid flere studier på denne problemstillingen, og dette funnet må anses å være preliminært.

I noen studier har medisinbruk hos barn vært brukt som en indikasjon på fosterskade. I én studie var for eksempel mors bruk av SSRI i 2. og 3. trimester assosiert med 68 % økt risiko for at barnet fikk laksantia. Noen forfattere setter dette funnet i sammenheng med studier som har vist økt risiko for hypertrofisk pylorusstenose hos barnet når mor hadde brukt fluoksetin i graviditeten, og viser til at serotonin trolig er viktig for utviklingen av det enteriske nervesystemet. Dette funnet må imidlertid også anses å være preliminært.

Farmakokinetiske forhold hos gravide

Hos noen gravide kan serumkonsentrasjonen av SSRI avta utover i graviditeten, trolig hovedsakelig som følge av økt metabolisme. Dette kan resultere i redusert terapeutisk effekt, selv om det ikke er noen klar sammenheng mellom serumkonsentrasjon og klinisk respons av SSRI. Det er derfor viktig å monitorere effekten av behandlingen utover i svangerskapet, og en eventuell doseøkning bør kun gjøres etter en grundig nytte-/risikovurdering.

KONKLUSJON

På tross av et betydelig antall studier og eksponerte graviditeter er det fortsatt uavklart om SSRI gir en reell økning i risiko for fosterskadelige effekter. Ulike studier har gitt motstridende resultater, og det er generelt vanskelig å skille mellom påvirkningen av legemidlet og påvirkningen av mors psykiske sykdom. I den grad det foreligger en reell risikoøkning anser vi at den absolutte risikoøkningen er liten. For hjertemisdannelser kan det dreie seg om en risikoøkning fra 1 % til 2 % og for vedvarende pulmonal hypertensjon fra 0,12 % til 0,3 %. Om lag 30 % av nyfødte som har vært eksponert for SSRI i siste del av graviditeten har tegn på adaptasjonsproblemer, men disse er som regel milde og forbigående. Risikoen for langtidseffekter på sentralnervesystemet hos prenatalt eksponerte barn er uavklart.

Disse fakta må veies opp mot risikoen underbehandlet maternal psykisk sykdom innebærer både for mor og barn. Vi anbefaler at det i hvert enkelt tilfelle gjøres en grundig nytte-/risikovurdering med hensyn til eventuell bruk av SSRI under graviditet, og SSRI bør kun brukes på klar indikasjon. Ved mild til moderat depresjon bør ikke-farmakologisk behandling forsøkes før legemidler. Alvorlig maternal sykdom må behandles optimalt, og risikoen ved ikke å behandle vil her trolig være større enn en eventuell risiko for fosterskader som følge av legemiddelbruken. Ved bruk av SSRI hos gravide er det viktig med tett oppfølging både i svangerskapet og i tiden etter fødselen.