I 2024 ble en ny KUPP-kampanje – Riktigere bruk av protonpumpehemmere (PPI) – lansert i regi av RELIS og de klinisk farmakologiske enhetene ved universitetssykehusene i Bergen, Oslo, Tromsø og Trondheim. Gjennom KUPP-besøk til fastlegene dukker det opp interessante spørsmål, som for eksempel om mulige bivirkninger av PPI. Her presenteres et slikt eksempel der fastlege stiller spørsmål om hyponatremi er en kjent bivirkning av PPI.

OPPSUMMERING

• Hyponatremi er en kjent bivirkning av protonpumpehemmere (PPI).
• Registerstudier og kasuistikker beskriver alvorlig hyponatremi av PPI.
• Antatt mekanisme er SIADH-syndrom.
• Høyest risiko hos eldre pasienter med komorbide tilstander.
• Hyppigst forekomst de første fem ukene av behandling.

Spørsmål
Er hyponatremi en kjent bivirkning av PPI? Dette spørsmålet ble stilt av en allmennlege under et KUPP-besøk. Legen har tidligere opplevd at sykehusleger har tatt kontakt for å seponere behandling med PPI hos pasienter med hyponatremi.

Svar
Hyponatremi er en kjent bivirkning av PPI (1a-e). I preparatomtalene for esomeprazol og omeprazol, er det oppgitt å være en sjelden bivirkning som oppstår hos 1 av 1000 til 1 av 10 000 (1a-b). For pantoprazol og lansoprazol er hyponatremi rapportert etter godkjenning av legemidlene og frekvensen vurdert som ukjent (1c-d) eller svært sjelden (1e). I kliniske studier før markedsføring ble altså hyponatremi sjeldent eller aldri observert, og er ikke omtalt som en potensielt alvorlig bivirkning i preparatomtalen. Det er mulig pasienter sensitiv for denne bivirkningen ikke var tilstrekkelig inkludert i kliniske studier. Kliniske studier er i utgangspunktet designet for å teste terapeutisk effekt, og bivirkninger er sjeldent et primært utfallsmål. Det er sjeldent tilstrekkelig mange forsøkspersoner til å oppdage sjeldne og atypiske bivirkninger, og kunnskap om bivirkninger i andre eller mer heterogene populasjoner vil være mangelfullt (2).

Mekanismen bak hyponatremi ved bruk av PPI er ikke helt kjent, men det antas at behandling med PPI kan føre til hyponatremi ved å føre til SIADH-syndrom (3-7). SIADH-syndrom er en forkortelse for det som på engelsk betegnes syndrome of inappropriate secretion of antidiuretic hormone (8). Det diagnostiske kriteriet er serum-natrium lavere enn 135 mmol/L (9). Symptomer på hyponatremi avhenger om forstyrrelsen er oppstått akutt eller om det har vært en langsom utvikling. Ved rask utvikling, mindre enn 48 timer, rekker ikke kompensatoriske mekanismer å inntre og pasienten kan få alvorlige symptomer, mens ved en mer langsom utvikling kan symptomer mangle eller være diffuse. Økt utskillelse av antidiuretisk hormon kan oppstå som følge av somatiske sykdommer som for eksempel diabetes og hjertesvikt, men er også kjent for å kunne være en bivirkning av behandling med for eksempel tiazider og psykofarmaka (9).

Vi har gjennomført litteratursøk, og har funnet flere observasjonsstudier og kasuistikker på hyponatremi som bivirkning av PPI. Under følger en oppsummering av disse.

Observasjonsstudier
To store svenske retrospektive registerstudier har undersøkt assosiasjonen mellom hyponatremi og behandling med PPI (10, 11). Studien fra 2019 inkluderte 14 359 pasienter innlagt på sykehus med hyponatremi mellom 2005 og 2014 og 57 382 kontroller (10). I denne studien fant de en assosiasjon mellom nylig oppstart av PPI og alvorlig hyponatremi, men ingen assosiasjon hos pasienter som var behandlet i mer enn tre måneder. Pasientene med hyponatremi hadde hyppigere blitt forskrevet en PPI, og hadde større sannsynlighet for å ha kroniske sykdommer. De hyppigste komorbide tilstandene var hypertensjon, malignitet, iskemisk hjertesykdom, diabetes og alkoholisme. Medianalderen var 76 år, og 72 % av de inkluderte pasientene var kvinner (10).

Studien fra 2022, undersøkte tidsmessig sammenheng mellom bruk av omeprazol og esomeprazol og sykehusinnleggelse på grunn av hyponatremi (11). Studien inkluderte 11 213 pasienter innlagt på sykehus med hyponatremi mellom 2006 og 2014 og 44 801 kontroller. Det ble funnet en tydelig sammenheng mellom nylig startet behandling med omeprazol eller esomeprazol og alvorlig hyponatremi. Risikoen var økt fra første uke av behandlingen, og ble gradvis redusert før den nådde et tilnærmet normalnivå etter fem uker med behandling. Langvarig, vedvarende behandling var ikke assosiert med innleggelser på grunn av hyponatremi. Medianalder var også her på 76 år, samt at 72 % av de inkluderte pasientene var kvinner. Sammenlignet med kontrollgruppen hadde de inkluderte pasientene flere komorbide tilstander, mer legemiddelbruk og en hyppigere historikk med sykehusinnleggelser (11).

En mindre amerikansk retrospektiv kasus-kontroll-studie har også undersøkt assosiasjonen mellom bruk av PPI og hyponatremi. Studien inkluderte 792 pasienter som var diagnostisert med hyponatremi ved innleggelse eller legevaktbesøk ved et sykehus, over en periode på 6 år (12). Medianalder på pasientene var 69 år. Man fant at bruk av PPI i minst 30 dager før innleggelse med hyponatremi var signifikant høyere, sammenlignet med kontrollgruppen (12).

En kinesisk studie publisert i 2022 brukte data fra den internasjonale bivirkningsdatabasen til å undersøke om SIADH-syndrom kunne være et mulig sikkerhetssignal etter bruk av PPI (13). Dette ble gjort ved hjelp av en såkalt disproporsjonalitetsanalyse, hvor en undersøker om det er statistisk signifikant disproporsjonalitet for rapporter av den aktuelle hendelsen (her: SIADH-syndrom) etter bruk av et spesifikt legemiddel (her: PPI), sammenlignet med alle andre legemiddel. Datasettet inkluderte globale bivirkningsmeldinger fra perioden 2004 til 2020, og det ble totalt identifisert 273 rapporter av SIADH etter behandling med PPI, hvorav 81 % var fra Europa og 86 % var meldt av helsepersonell. I løpet av studieperioden var det en gradvis økning i bivirkningsmeldinger med en topp i 2019. Det kan tenkes at antall meldte legemiddelbivirkninger i det globale bivirkningssystemet ble påvirket av COVID-19-pandemien i 2020. Kvinner utgjorde en større andel av kohorten enn menn (49 % versus 42 %). På samme måte var pasienter i alderen 65 år og eldre, mer berørt enn andre pasienter (71 % versus 13 %), hvor eldre (75-85 år gamle) utgjorde 30 % av alle pasienter. De fant at mediantiden fra oppstart av PPI til SIADH-syndrom var på 22 dager (fra 6 til 692 dager) (13). Det er viktig å være bevisst at meldinger i det globale bivirkningsregisteret er basert på spontanrapportering, og at dataen derfor ikke er homogen og ikke kan brukes til å dokumentere sikker årsakssammenheng eller hyppighet av bivirkninger.

Kasuistikker
Det er også funnet fire kasuistikker, hvorav den første publisert i 1994, og de tre andre i 2016, -20 og -21, hvor det beskrives en mistenkt sammenheng mellom bruk av PPI og hyponatremi (4-7).

I den første kasuistikken fra 1994 var det en amerikansk kvinne på 66 år, som utviklet alvorlig hyponatremi etter oppstart med omeprazol. Etter behandling og seponering av omeprazol, normaliserte verdiene seg, men pasienten utviklet igjen alvorlig hyponatremi etter reintroduksjon av omeprazol (4).

I kasuistikken fra 2016 ble en 83-år gammel mann innlagt for akuttbehandling på grunn av alvorlig hyponatremi (5). Pasienten sin sykdomshistorikk inkluderte hypertensjon, diabetes type 2, dyslipidemi, gastroøsofageal refluks og et hemorragisk slag. Pasienten ble vellykket behandlet for det aktuelle, og utskrevet med fortsatt bruk av pantoprazol. Ved kontroll på et senere tidspunkt hadde pasienten på ny utviklet hyponatremi, og en assosiasjon med pantoprazol ble mistenkt og derav seponert. Etter dette ble pasienten fulgt opp de neste fem månedene med normale natriumverdier (5).

Kasuistikken fra 2020 beskriver en 67-årig kaukasisk mann hvor hyponatremi ble funnet ved en rutinemessig laboratorieundersøkelse (6). Pasientens eneste symptom var magesmerter og legemiddellisten inkluderte kun omeprazol for reflux øsofagitt. Omeprazol ble seponert og pasienten startet behandling med H2-blokkeren ranitidin. På grunn av utilstrekkelig effekt av ranitidin, ble behandlingen byttet til pantoprazol, og pasienten fikk igjen hyponatremi. Forfatterne konkluderte med at behandling med omeprazol og pantoprazol førte til SIADH-syndrom med påfølgende hyponatremi (6).

Kasuistikken fra 2021 beskriver en 78-årig japansk kvinne som ble sykehusinnlagt på grunn av Bells parese (facialisparese) (7). Det ble startet behandling med perorale glukokortikoider med esomeprazol som profylakse mot magesår. Seks dager senere, fremdeles innlagt, utviklet pasienten alvorlig hyponatremi. Etter omfattende utredning ble SIADH-syndrom som bivirkning fra esomeprazol mistenkt som årsak til hyponatremi. Etter seponering av esomeprazol normaliserte natriumverdiene seg og pasienten ble utskrevet etter 15 dager på sykehuset (7).

Sammen bidrar vi til oppdatert kunnskap – meld bivirkninger!
Når helsepersonell melder ifra om bivirkninger, så kan man bidra til økt kunnskap om potensielle bivirkninger, inkludert eventuelle risikofaktorer for at en bivirkning kan oppstå. Man trenger ikke å være sikker på at det er en sammenheng mellom bruken av et legemiddel og pasienten sine reaksjoner eller symptomer for å melde en bivirkning. Nyttig informasjon og lenker finner du på RELIS sin nettside: https://relis.no/bivirkninger/

Bestille KUPP-besøk
Vi nevner avslutningsvis at dersom du, som lege i allmennpraksis, ønsker KUPP besøk, så kan det bestilles her: https://relis.no/bestill-besok/. Vi tilbyr KUPP ved fysisk oppmøte på legekontor eller digitalt, via for eksempel Teams.