Glukokortikoider er en samlebetegnelse på syntetiske stoffer som har samme virkninger som kortisol.

De fleste av de syntetiske glukokortikoidene (kortison, prednisolon, prednison, metylprednisolon, triamcinolon, betametason og deksametason) er mer potente enn kortisol. Unntaket er hydrokortison, som er omtrent like potent som kortisol. Prednisolon er fire ganger så potent som kortisol (1, 2). Alle glukokortikoider har antiinflammatoriske og immunsuppressive effekter. De hemmer både de tidlige og de sene faser av inflammasjonsprosessen, inkludert tilhelingsprosessen. Glukokortioider har en generell immunsuppressiv effekt, og doseringen er da gjerne noe høyere enn når bare antiinflammatorisk effekt ønskes (2).

Prednisolon har halveringstid på cirka tre timer (3), og ved bruk av terapeutiske doser kan man anta at prednisolon er ute av kroppen etter cirka 15 timer (fem halveringstider). Virkningen av prednisolon varer i 12–36 timer (4).

Lengre behandlingskurer med prednisolon er forbundet med økt forekomst av uønskede effekter, som avhenger av dose og varighet av behandlingen. Den antiinflammatoriske effekten kan føre til at symptomene på en infeksjon maskeres inntil infeksjonen er blitt alvorlig (3). Vi skal ikke gå inn på den kraftige og raske påvirkningen glukokortikoider har på eosinofile granulocytter.

Glukokortiokoidenes virkninger på betennelse og immunprosesser
Glukokortikoidene er de sterkeste antiinflammatoriske midlene vi kjenner. Glukokortikoidene reduserer antallet sirkulerende immunceller og hemmer mange av deres funksjoner, blant annet cytokinfrigjøring. T-lymfocytter, ofte kalt T-celler, og makrofager er spesielt følsomme. Interaksjonen mellom antigen og antistoff påvirkes ikke. B-lymfocytter, ofte kalt B-celler, og plasmaceller affiseres først ved høyere doser, derfor påvirkes mengden av sirkulerende antistoff kun i liten grad av glukokortikoider. Glukokortikoidene kan også dempe temperaturstigning og kan ha smertestillende effekt både som følge av den antiinflammatoriske virkningen og ved en direkte mekanisme (1).

Immunsuppresjon – hva skjer?
Glukokortikoider har inhibitorisk effekt på en rekke spesifikke immunresponser mediert av T-lymfocytter, og som nevnt ved høyere doser B-lymfocytter, i tillegg til den immunsupprimerende funksjonen på fagocyttene (4, 5). Ved langvarig bruk av glukokortikoider reduseres også antistoffproduksjonen (6).

Fagocyttene
Systemisk bruk av glukokortikoider er assosiert med en doseavhengig økning i infeksjonsrisiko, særlig for vanlige infeksjoner med bakterier (som Staphylococcus aureus), virus (ofte herpes-virus) og sopp (ofte Candida). Ved behandling med høydosert glukokortiokoid oppstår en akutt infeksjonsrisiko på grunn av den inhibitoriske effekten på de nøytrofile fagocyttene. Monocytter og makrofager akkumuleres mindre i perifert vev. Ved langvarig lavdosert bruk er effekten på fagocyttene minimal (4, 5).

T-lymfocyttene
T-lymfocytter påvirkes mer av glukokortikoidbehandling enn B-lymfocytter, selv om effekten på ulike undergrupper av Tlymfocytter varierer ved lave til moderate doser. Glukokortiokoider har ulik effekt på undergrupper av T-lymfocytter ved lave til moderate doser. Total forekomst av T-lymfocytter i sirkulasjonen kan bli lett redusert. Ved høyere doser gir glukokortikoider en rask reduksjon i sirkulerende T-lymfocytter (4). Ved induksjon av apoptose hos T-lymfocytter vil det ikke forekomme nydanning av T-lymfocytter i thymus (7).

B-lymfocyttene
Som oftest vil man kunne forvente en redistribusjon av B-lymfocytter fra blodbanen, og ikke apoptose, og da vil normalisering inntre noen dager etter seponering av prednisolon. Ved langvarig administrering av glukokortikoid kan antall sirkulerende B-lymfocytter reduseres, men i mye mindre grad enn for T-lymfocytter. En lett til moderat reduksjon i immunglobulin G kan ses ved akutt høydosebehandling eller ved langvarig bruk. Langtidsbehandling med glukokortikoider systemisk er dårligere studert, men hypogammaglobulinemi er sett hos noen astmapasienter (4, 7).

Varighet av immunsuppresjon
Behandling med laveste effektive dose i kortest mulig tid, med gradvis reduksjon til laveste vedlikeholdsdose, er alltid anbefalt for å redusere risikoen for uønskede effekter. Graden av immunsuppresjon avhenger blant annet av om glukokortiokoider brukes i monoterapi eller i kombinasjon med annen immundempende behandling. Ved annen, samtidig immundempende behandling vil immunsuppresjonen vare lenger (4, 6, 8). Varigheten av immunsuppresjon avhenger av flere individuelle forhold og kan variere fra person til person.

Monoterapi – ulike doser og behandlingsvarighet
Systemiske glukokortiokoider påvirker ikke immunforsvaret når de brukes i fysiologisk dose (substitusjonsbehandling) (9). Substitusjonsdoser er i en kilde angitt til rundt 20 mg hydrokortison daglig, noe som tilsvarer 5 mg prednisolon daglig. Farmakologiske doser angis som doser over dette (10). I UpToDate angis immunsuppressive og antiinflammatoriske doser til både barn og voksne å være 0,1–2 mg/kg/dag for prednisolon, fordelt på tre til fire doser (11).

Flere internasjonale oppslagsverk omtaler prednison i stedet for prednisolon, fordi bruk av prednison er mer utbredt i store deler av verden. Prednison er ekvivalent med prednisolon, og omdannes ved førstepassasjemetabolisme til prednisolon (2). Ekvivalente perorale doser for 5 mg prednisolon er 5 mg prednison, 20 mg hydrokortison, 4 mg triamcinolon og 4 mg metylprednisolon (10).

Vedlikeholdsdose, eller lav dose, angis i internasjonale oppslagsverk som for eksempel 5–15 mg prednison daglig. Moderat dose, høy dose og ladningsdose prednison angis som henholdsvis rundt 0,5 mg/kg, 1–3 mg/kg og 15–30 mg/kg daglig (6). Dette er betraktelig høyere doser enn det vi ser i praksis som det tilsvarende i Norge (12). UpToDate angir lav til moderat dose prednison som inntil 40 mg daglig for voksne og inntil 1 mg/kg daglig for barn, med tanke på immunsuppresjon. Høy dose prednison angis som 40 mg daglig eller mer for voksne og mer enn 1 mg/kg daglig for barn (4).

Ved bruk av lave doser over tid vil man ikke forvente immunsuppresjon utover noen dager. Etter bruk i over to uker av moderate doser vil immunsuppresjonen kunne vare i inntil noen uker. Ved monoterapi med prednisolon i høye doser vil man vanligvis kunne forvente immunsuppresjon i uker til måneder etter endt behandling (4, 7). Dette motvirkes vanligvis ved gradvis nedtrapping av høye doser (6).

Ved langvarig behandling med glukokortiokoider tilstrebes det så lav dose som mulig for å redusere bivirkninger, og generelt er doser på 2,5–7,5 mg prednisolon daglig hos voksne vanlig antiinflammatorisk vedlikeholdsbehandling ved mange sykdommer. Der behandlingsrespons krever effektiv immunsuppresjon kan det være nødvendig med betydelig høyere doser, gjerne 20–80 mg prednisolon daglig (1).

Ved lave doser forekommer immunsuppresjon gjerne ved lengre behandlingstid (8, 10, 11), uten at lengre behandlingstid er nøyaktig definert. Pasienter som får moderate doser av systemiske glukokortikoider i korte perioder, kan også være i faresonen for immunsuppresjon (8). Det er sett økt risiko for infeksjon med Herpes zoster ved lavdose behandling med glukokortiokoider på 7,5 mg prednisolon eller mer daglig (4).

Hypogammaglobulinemi er sett ved bruk av glukokortikoider, og i slike tilfeller har B-lymfocyttene gjennomgått apoptose og immunsuppresjonen kan vedvare i flere måneder. Tilstanden er sterkest assosiert med bruk av 5 mg prednison daglig eller mer over to år, ifølge noen få studier etter markedsføring (4). Den godkjente norske preparatomtalen (SPC) for prednisolon har ikke angitt hypogammaglobulinemi som kjent bivirkning av prednisolon (3).

Immunsuppresjon oppstår, som nevnt over, mest sannsynlig hos pasienter som får høye doser systemisk kortikosteroidbehandling. Dette gjelder uavhengig av behandlingsvarighet (10). Det anbefales minst seks uker med lavest mulig dose prednisolon under 20 mg før levende, svekket vaksine gis (9). Reaktivering av latent tuberkulose kan være en bekymring ved bruk av moderate til høye doser glukokortiokoider i lang tid (4).

Oppsummering
Varigheten av redusert immunforsvar vil variere med varighet, samt dose av prednisolonkuren. Behandling med lave doser prednisolon kortere enn to uker vil ikke gi immunsuppresjon etter seponering. Ved bruk av lave doser over tid vil man ikke forvente immunsuppresjon utover noen dager. Etter bruk i over to uker av moderate doser vil immunsuppresjonen kunne vare i inntil noen uker. Ved bruk av høye doser prednisolon vil varigheten på immunsuppresjonen etter seponering vedvare fra noen uker til måneder, avhengig av dose og varighet av behandlingen. Behandling med laveste effektive dose i kortest mulig tid, med gradvis reduksjon til laveste vedlikeholdsdose, er alltid anbefalt for å redusere risikoen for uønskede effekter som immunsuppresjon etter seponering.