Konklusjon
U.S Food & Drug Adminstration (FDA) informerte  nylig  om at de går gjennom resultatene fra en dansk studie på bruk av flukonazol hos gravide. Studien  konkluderte med at det er en mulig risiko for spontanaborter ved bruk av perorale enkeltdoser flukonazol i svangerskapet. FDA vil også gjennomgå tilleggsdata. Inntil mer er kjent, oppfordrer FDA leger å være tilbakeholdne med å forskrive peroral behandling med flukonazol til gravide. På generelt grunnlag støtter vi denne vurderingen. Vi mener imidlertid at det per dags dato ikke er grunnlag for å fraråde peroral bruk av flukonazol hos gravide med et klart behandlingsbehov.

Bakgrunn
FDAs informasjon til forskrivere om flukonazol i graviditeten (1) er basert på en nylig publisert register-basert kohortstudie (2) fra et anerkjent forskningsmiljø innen teratologi. Studien viste overraskende at bruk av lav dose oral flukonazol i svangerskapet var forbundet med en statistisk signifikant økt risiko for spontanabort. Forfatterne undersøkte også bruk av oral flukonazol relatert til dødfødsler, men fant  ikke en statistisk signifikant sammenheng med hensyn til dette utfallet.

Studien inkluderte 3315 kvinner som hadde fått resepter på oral flukonazol fra uke 7 til uke 22 under graviditeten. Av disse spontanaborterte 147 kvinner sammenlignet med 563 av 13246 kvinner i den ikke-eksponerte kontrollgruppen. Det var en signifikant økt risiko for spontanabort i gruppen med oral flukonazol eksponering (Hazard ratio (HR), 1.48; 95 % Cl, 1.23-1.77).  De fleste kvinnene spontanaborterte mellom uke 7 og 10. Det er verdt å merke seg at det var prosentvis flere spontanaborter i den ikke-eksponerte kontrollgruppen mellom uke 7 og uke 12 enn hos kvinnene som brukte flukonazol (2).

I studien ble kvinnene som brukte oral flukonazol sammenlignet med kvinner som hentet resept på topikale soppmidler (azoler) for å korrigere for effekt av sykdom.  Kvinner som var eksponert for oral flukonazol hadde en statistisk signifikant økt risiko for spontanabort sammenlignet med kvinner som hadde brukt topikale soppmidler (HR, 1.62, 95 % Cl, 1.26-2.07) (2). Topikal eksponering av soppmidler vil imidlertid kun delvis korrigere for sykdom.  Det er mulig at kvinnene som var eksponert for oral flukonazol generelt var sykere enn kontrollgruppen.

Forfatterne diskuterer mulige årsaker til funnene og påpeker at en mulig konfunderende faktor kan være at kraftige vaginale candida-infeksjoner kan føre til prematur fødsel eller spontanaborter, slik det for eksempel er vist for bakteriell vaginose. En annen mulig forklaring er skadelig effekt av flukonazol. Fluconazol hemmer ergosterolsyntesen i cellemembranen til sopp, men har et visst potensiale for også å påvirke humane celler (2). Tidligere data (kun kasuistikker) har reist mistanke om fosterskade ved langvarig bruk av høye doser flukonazol (400 mg/dag eller høyere) (3). En metaanalyse fra 2015 konkluderte imidlertid med at flukonazol i første trimester ser ikke ut til å øke den generelle risikoen for misdannelser (4).

Det kan ikke utelukkes at legemiddelet flukonazol kan øke risikoen for spontanabort. Dette er blant annet sett i dyrestudier med høye doser (4). Det er imidlertid oppsiktsvekkende at orale enkeltdoser skulle ha en slik effekt. Vi vil i den sammenhengen påpeke at det er vanskelig å få pålitelige tall for spontanaborter. Observasjonsstudier inkluderer kvinnene først etter erkjent graviditet, slik at eventuelle spontanaborter før dette tidspunktet blir ikke registrert. Andelen av svangerskap som endrer i spontanabort etter 5. svangerskapsuke er angitt i litteraturen å ligge rundt 11-16 % (5). I den aktuelle studien var frekvensen på spontanaborter generelt mye lavere. Det er derfor mulig at flere spontanaborter har forekommet uten at dette har blitt registrert.

Forfatterne av studien konkluderte med at det kan være tilrådelig å være tilbakeholdne med å forskrive flukonazol til gravide kvinner inntil mer data foreligger. FDA har foreløpig konkludert likt. Vi er enige i disse vurderingene. Vi mener imidlertid at det per dags dato ikke grunnlag for å fraråde peroral bruk av flukonazol hos gravide med et klart behandlingsbehov. Vi anser det heller ikke som nødvendig med ekstra oppfølging av kvinner som allerede har blitt eksponert for enkeltdoser av peroral flukonazol i graviditeten. Våre tradisjonelle nettbaserte kilder til informasjon om legemidler i graviditet har til nå heller ikke endret eller oppdatert rådene sine (3, 6-9). Saken vil følges videre.