Budskap:

• Både over- og underbehandling med PPI kan være uheldig, og det er viktig å tilstrebe riktig bruk
• Det foreligger ikke tilstrekkelig dokumentasjon til å vurdere hvorvidt langtidsbruk av PPI øker risikoen for kreft
• Hypomagnesemi er en sjelden bivirkning av PPI, men kan være alvorlig
• Det synes å være en moderat, doseavhengig sammenheng mellom bruk av PPI og osteoporose og brudd

RELIS har fått spørsmål om hvorvidt det foreligger dokumentasjon for at langtidsbruk av protonpumpehemmere (PPI) øker risikoen for magekreft eller har andre uheldige bivirkninger. Bakgrunnen for spørsmålet er at pasienter ønsker å slutte med PPI etter å ha lest en artikkel i Tidsskrift for Den norske legeforening som beskriver kreftrisiko ved langtidsbruk av PPI (1).

Riktig bruk av PPI
PPI er de mest effektive syrehemmende legemidlene vi har, og både over- og underforbruk av PPI kan være potensielt uheldig (2). PPI er i utstrakt bruk. I Norge er antall brukere av PPI på resept doblet de siste ti årene, fra 40/1000 innbyggere i 2005 til 83/1000 innbyggere i 2015. Tall fra Reseptregisteret viser at hver bruker gjennomsnittlig hentet ut 222 definerte døgndoser (DDD) PPI i 2015 (3). En dansk undersøkelse viste at salget av PPI i Danmark økte med 213 % fra 2003 til 2013. Gjennomsnittlig mengde per bruker var 224 DDD i 2013 (4). Disse tallene tyder på at bruken av PPI er økende og at en stor andel av pasientene er langtidsbrukere.

Ved magesår og refluksøsofagitt er en fire ukers kur med PPI ofte tilstrekkelig. Ved fortsatte symptomer gis ytterligere fire ukers behandling. Kontinuerlig behandling med PPI er likevel indisert i noen tilfeller der tilfredsstillende symptomkontroll ikke oppnås med behandling ved behov. Opp mot 80 % av pasientene med større erosjoner vil få tilbakefall av symptomer i løpet av det første året om de ikke blir satt på fast syredempende behandling, og bør derfor behandles kontinuerlig med PPI. Pasienter med milde erosjoner kan imidlertid ha tilstrekkelig effekt av symptomstyrt behandling (4) Langtidsbehandling kan også være aktuelt forebyggende mot NSAIDs-induserte magesår (4, 5).

Ved langvarig erosiv refluksøsofagitt kan det utvikles strikturer og dysplasi. Barretts øsofagus, der sylinderepitel har erstattet plateepitelet i øsofagus, er en kjent komplikasjon som disponerer for utvikling av adenokarsinom i øsofagus (6).

PPI og kreft
Syresekresjonen i magesekken er nøye regulert. Gastrin medfører frigjøring av histamin fra enterochromaffin-lignende celler (ECL-celler), og histamin stimulerer parietalceller til å produsere syre. Påfølgende surhet i mageinnholdet hemmer videre gastrinfrigjøring (5). Hemming av syreproduksjonen, som ved bruk av PPI, hindrer pH-regulert nedjustering av gastrin og ved langtidsbehandling med PPI vil det hos de fleste oppstå hypergastrinemi (8- 9).

Gastrin er en vekstfaktor for flere celletyper, blant annet ECL-celler. I dyrestudier på rotter har det blitt sett hyperplasi av ECL-celler ved kronisk behandling med svært høye doser PPI (1, 7-10). Dette fenomenet har imidlertid ikke blitt vist hos andre arter (1, 8). Hos mennesker er det observert enkelte tilfeller av mild til moderat økning av antall ECL-celler ved langtidsbehandling med PPI (5, 8), samt publisert enkelte kasusrapporter på karsinoide svulster knyttet til bruk av PPI eller hypergastrinemi av andre årsaker (1, 7, 11). Den kreftfremkallende effekten som ble sett i rottestudier er imidlertid ikke vist hos mennesker (5, 8).

Det har blitt utført flere store studier for å undersøke hvorvidt langtidsbehandling med PPI i terapeutiske doser hos mennesker øker risikoen for kreft, men kvaliteten på studiene begrenser nytteverdien (8-11). En nylig publisert metaanalyse som har gjennomgått tilgjengelig dokumentasjon på risiko for funduskjertelpolypper og magekreft ved bruk av PPI, fant signifikant forhøyet risiko for begge endepunktene. Samtidig påpeker forfatterne at funnene er beheftet med usikkerhet. Dette skyldes at kun et fåtall av de inkluderte studiene hadde undersøkt effekten av konfunderende faktorer. Den viktigste konfunderende faktoren er samtidig infeksjon med H. pylori. Det kan ikke utelukkes at samtidig infeksjon med H. pylori kan ha påvirket resultatene ettersom det er en kjent risikofaktor både for funduskjertelpolypper og magekreft. Samtidig brukes PPI ved symptomer på H. pylori (8).

En Cochrane-utredning fra 2014 konkluderte med at tilgjengelige data ikke gir evidens for at langtidsbruk av PPI forårsaker eller akselererer gastrisk atrofi eller metaplasi, men det påpekes også her at resultatene er upresise (12).

På bakgrunn av lengre virketid av pantoprazol sammenlignet med øvrige PPI, og følgelig mulighet for større grad av hypergastrinemi ved behandling med pantoprazol, har Pfizer publisert en stor sammenlignende kohortstudie i samarbeid med det amerikanske forsikringsselskapet Kaiser Permanente. Resultatene viste ingen forskjell i kreftrisiko mellom pantoprazol og øvrige PPI (10).

Basert på tilgjengelig dokumentasjon vurderer legemiddelmyndighetene at kreft ikke er en kjent bivirkning av PPI. I preparatomtalene opplyses det imidlertid om at bruk av PPI kan maskere symptomer på kreft i magesekken og forsinke diagnose, og at det er sett økt forekomst av atrofisk gastritt, som disponerer for kreft i magesekken (5). Atrofisk gastritt ved langtidsbruk av PPI kan skyldes overvekst av H. pylori og i noen tilfeller også infeksjon med andre mikroorganismer. Risikoen for dette synes å være relatert til økt pH i magesekken (8-9).

Hypomagnesemi
Resultat fra en metaanalyse som undersøkte funn fra ni observasjonsstudier med totalt nærmere 110 000 pasienter indikerer at det er en sammenheng mellom bruk av PPI og hypomagnesemi. Analysen viste samlet relativ risiko på 1,43 (1,08-1,88) (13).

Magnesium absorberes ved passiv diffusjon, men også ved hjelp av et aktivt transportsystem som moduleres etter magnesiuminntak og pH-verdi. Normalt absorberes rundt 30 % av tilgjengelig magnesium, men ved lavt inntak kan dette økes til 80 % ved hjelp av aktiv transport (14). Økt pH i tarminnholdet kan redusere aktiv transport av magnesium og forårsake alvorlig hypomagnesemi hos pasienter med lavt inntak av magnesium, malapsorpsjonstilstander eller økt renalt tap av magnesium, for eksempel ved bruk av diuretika (13-14). Ettersom dette kun får kliniske konsekvenser hos et fåtall av pasientene som behandles med PPI, er det mistanke om at hypomagnesemi knyttet til bruk av PPI i noen tilfeller kan skyldes genetiske mutasjoner det aktive transportsystemet (14).

Hypomagnesemi kan gi kardiovaskulære og nevrologiske symtomer som arytmi og krampeanfall (14). Tilfeller av alvorlig hypomagnesemi relatert til bruk av PPI er også publisert i Norge (15-16).

Osteoporose
En nylig publisert oversiktsartikkel viser til at det synes å være en moderat doseavhengig risikoøkning for osteoporose og brudd ved bruk av PPI. Mekanismen bak denne sammenhengen er foreløpig ukjent og kan skyldes andre faktorer enn bruk av PPI direkte. Det synes ikke å være en klar sammenheng med varighet av behandlingen ettersom det i noen studier er sett økt risiko kun ved korttidsbehandling med PPI (17), mens andre studier viser økning i risiko ved lengre behandlingstid (17-18). Postmenopeusale kvinner kan se ut til å være spesielt utsatt for brudd i relasjon til bruk av PPI (17-18).

Seponering av PPI
Danske Institut for rationel farmakoterapi viser til at behandling med PPI i mer enn åtte uker kan indusere et rebound-fenomen ved seponering. Når protonpumpehemmingen opphører, fremkalles en kraftig syreproduksjon og ofte syrerelaterte symptomer. Symptomene kan vedvare i minst fire uker etter seponering. I mange tilfeller feiltol
kes symptomene som at det fortsatt er behov for behandling med PPI, noe som er en medvirkende årsak til at pasienter blir «avhengige» av PPI. Langsom nedtrapping av PPI synes å gi bedre resultater enn bråseponering, og ofte kan det være behov for behandling med antacida eller alginat for å kupere symptomer i seponeringsfasen (4).

KONKLUSJON
Både over- og underbehandling med PPI kan være uheldig, og det er viktig å tilstrebe riktig bruk. Dyrestudier har gitt mistanke om kreftrisiko ved bruk av svært høye doser PPI, og det er publisert kasusrapporter på neuroendokrine svulster etter langvarig bruk av PPI også hos mennesker. Store studier har ikke entydig påvist økt forekomst av kreft eller forstadier til kreft i magesekken ved langtidsbruk av PPI. Samtidig er resultatene motstridende og beheftet med usikkerhet. Resultater fra dyrestudier kan ikke direkte overføres til mennesker, og det trengs store studier av god kvalitet for å avklare hvorvidt kreftrisikoen er økt ved langtidsbruk av PPI.

Det er også sett osteoporose og hypomagnesemi etter langtidsbruk av PPI, men i tilfeller der det er god indikasjon for langtidsbruk av PPI vurderer vi at nytten av fortsatt behandling kan veie tyngre enn risiko for langtidsbivirkninger.