Klinisk studie
Eldre pasienter med atrieflimmer som brukte dabigatran sammen med simvastatin eller lovastatin hadde mer en 40 % økt relativ risiko for større blødning (major hemorrhage) sammenlignet med andre statiner ifølge en nylig publisert kanadisk studie (1).  I et kasus-kontroll design med 45 991 pasienter som var 66 år eller eldre og behandlet med dabigatran, undersøkte man kasus (iskemisk slag eller større blødning) mot kontroller i forhold til bruk av ulike statiner i minst 60 dager før hendelsen. Studien fant 397 kasus med iskemisk slag og 1117 kasus med større blødning.  Simvastatin og lovastatin var ikke assosiert med økt risiko for iskemisk slag (odds ratio 1,33, 95 % konfidensintervall 0,88-2,01). De samme statinene var imidlertid assosiert med høyere risiko for større blødning (odds ratio 1,46, 95 % konfidensintervall 1,17 to 1,82). Det ble testet og justert for interaksjoner med en rekke variabler i materialet inkludert kronisk nyresykdom og nylig bruk av warfarin.

Farmakologi
Dabigatraneteksilat (i Norge Pradaxa) er et småmolekylært prodrug uten farmakologisk aktivitet, som omdannes raskt og fullstendig til dabigatran ved esterasekatalysert hydrolyse i plasma og lever (2). Den absolutte biotilgjengeligheten for dabigatran etter oral administrasjon er ca. 6,5 % (2). En faktor som påvirker biotilgjengeligheten av dabigatraneteksilat er at legemiddelet er et substrat for P-glykoprotein (P-gp) i tarmveggen (3). P-gp er en efflukspumpe (4), og hemming av P-gp vil øke absorpsjon av dabigatraneteksilat. Forfatterene av (1) forklarer sin funn ut fra følgende hypotese: Simvastatin og lovastatin foreligger i laktonform i tarm og denne formen har en økende evidens for hemming av P-gp fra in vitro studier. Laktonformen av disse legemidlene kan imidlertid potensielt hemme esterasen som omdanner dabigatraneteksilat til det aktive legemiddelet dabigatran. Forfatterene av (1) spekulerer i om deres resultater (økt risiko for blødning – ikke økt risiko for iskemisk slag) skyldes at laktonformen av simvastatin og lovastatin hydrolyseres etter absorpsjon. Dette gjør at effekten på P-gp dominerer, mens effekten av dabigatran ikke reduseres.

Vurdering
Forfatterne av studien viser til at den absolutte risiko for disse hendelsene er lav, men anbefaler andre statiner enn simvastatin og lovastatin til pasienter som skal bruke dabigatran (1).  Kommentarer til studien (5) finner det overraskende at slike data dukker opp først syv år etter de store kliniske studiene med dabigatran. Studien er basert på kobling av databaser for helseopplysninger og forskrivning av legemidler, og ikke designet for å teste foreslåtte mekanismer for resultatene. Kategorien større blødning ble basert på opplysninger fra kontakt med et akuttmottak eller sykehusinnleggelse, og alle pasienter med antikoagulasjon med slik kontakt har ikke nødvendigvis en større blødning (5).  Odds ratio for iskemisk slag beskrevet ovenfor inkluderte transitorisk iskemiske atakk (TIA), men endret seg ikke vesentlig når TIA ble ekskludert (1). Etterlevelse og varighet av statinbehandling ble ikke undersøkt i den aktuelle studien, og det var få pasienter som brukte simvastatin og lovastatin i materialet. Måling av nyrefunksjon, serumkonsentrasjonsmåling av dabigatran, samt bruk av reseptfrie legemidler (acetylsalicylsyre, NSAIDs) som kan påvirke blødningstendens ble ikke undersøkt ved hendelsestidspunkt (5). Dette gir usikkerhet med hensyn til om pasienter med hendelser var sykere eller hadde andre risikofaktorer som forklarer resultatene. Statiner og antikoagulantia er viktige for å forebygge slag, brukes ofte sammen og samtidig bruk kan ikke frarådes på bakgrunn av disse resultatene ifølge kommentarene (5). Muligheten for å måle serumkonsentrasjon av dabigatran ved samtidig bruk statiner og andre legemidler er etablert i Norge (3), og er et verktøy for å gi økt trygghet til forskrivere når denne type problemstillinger oppstår.