• Hyponatremi er ikke angitt som kjent bivirkning av tramadol i preparatomtalene.
• Det foreligger imidlertid dokumentasjon som tilsier at tramadol kan gi hyponatremi.
• Nye bivirkninger kan oppdages lenge etter at et legemiddel er markedsført.

RELIS har mottatt en bivirkningsmelding om uttalt hyponatremi (120 mmol/L) hos en eldre pasient få dager etter oppstart med tramadol. Pasienten inntok totalt 750 mg tramadol i løpet av fire dager. Natriumnivået normaliserte seg etter at tramadol ble seponert. Vi har med bakgrunn i den aktuelle meldingen gjennomgått dokumentasjon på hyponatremi ved bruk av tramadol.

Tramadol og hyponatremi
Hyponatremi er ikke angitt som bivirkning av tramadol i de norske preparatomtalene (1). Flere artikler indikerer imidlertid at tramadol kan gi hyponatremi (2-4). I en nylig publisert populasjonsbasert kohortestudie var risiko for innleggelse på sykehus med hyponatremi dobbelt så høy ved bruk av tramadol som ved bruk av kodein. Studietiden var avgrenset til de første 30 dagene av behandlingen. Forfatterne viser også til fire tidligere publiserte kasuistikker på hyponatremi ved bruk av tramadol. Alle de fire pasientene var over 70 år, og hyponatremien oppsto hurtig (2-9 dager) etter oppstart med tramadol. Hyponatremien var uttalt (<125 mmol/L), og assosiert med kliniske komplikasjoner i form av forvirring, fall eller kramper (2). En av pasientene utviklet hyponatremi kort tid etter oppstart med tramadol ved to anledninger, noe som styrker mistanken om årsakssammenheng (2, 3). I alle tilfellene var SIADH (syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion) anslått å være bakgrunnen for utvikling av hyponatremi. Det er også publisert et tilfelle med uttalt hyponatremi sekundært til SIADH etter en overdose med tramadol (2).

I en gjennomgang av 296 franske bivirkningsmeldinger på tramadol rapportert mellom 2010 og 2011, var det fem meldinger om hyponatremi, inkludert tre tilfeller med påvist SIADH (2). Den norske bivirkningsdatabasen inneholder fra før én melding om hyponatremi hvor tramadol var et av fire mistenkte legemidler (5*). Bivirkningsdatabasen til Verdens Helseorganisasjon (WHO), som inneholder spontanrapporterte bivirkningsmeldinger fra hele verden, inneholder i overkant av 200 meldinger om hyponatremi som mistenkt bivirkning av tramadol, hvorav over halvparten er fra Europa. Majoriteten av meldingene er rapportert etter 2005. Nær 60 % av pasientene var over 75 år. I mange tilfeller brukte pasientene flere andre legemidler, i noen tilfeller legemidler som er kjent for å utløse hyponatremi, som for eksempel selektive serotoninreopptakshemmere (SSRI) eller tiazider (6**). Dette gjør det vanskelig å vurdere kausalitetsforholdet.

Mulig mekanisme
Opioider kan direkte stimulere til økt utskillelse av antidiuretisk hormon (ADH), men dette forekommer normalt ved høye doser og mer potente opioider (3). Tramadol er et svakt opioid, som i tillegg til å ha effekt på opioidreseptorer også hemmer reopptak av noradrenalin og serotonin. Det er tidligere avdekket at SSRI og serotonin- og noradrenalinreopptakshemmere (SNRI) kan gi SIADH, og det spekuleres derfor i om det kan være den serotonerge effekten av tramadol som bidrar til den tilsynelatende økte risikoen for SIADH og hyponatremi (2, 3). Indirekte stimulering av ADH-utskillelse sekundært til opioidindusert kvalme eller hypotensjon er også nevnt i en kilde (7).

Identifisering av nye bivirkninger
Bivirkningsprofilen for et legemiddel er ikke fullt ut kartlagt idet legemidlet får markedsføringstillatelse, og nye bivirkninger oppdages derfor også etter at legemidlene er tatt i bruk i vanlig klinisk praksis. Dette skyldes at de kliniske studiene som ligger til grunn for markedsføringstillatelsen er kortvarige, har inkluderer et begrenset antall pasienter, og at pasienter med høy risiko for bivirkninger, for eksempel eldre pasienter med polyfarmasi, ofte er ekskludert fra å delta i studiene. Sjeldne bivirkninger, samt bivirkninger som først og fremst kan oppstå i utsatte pasientgrupper, oppdages ofte ikke i disse studiene. Det er derfor viktig å overvåke legemidler for å fange opp ny informasjon så tidlig som mulig. Helsepersonell bør være årvåkne og rapportere mistenkte bivirkninger, selv om den aktuelle bivirkningen ikke er omtalt i Felleskatalogen eller preparatomtalen (8, 9).

Jo lengre et legemiddel har vært på markedet jo mer vil være kjent om bivirkningsprofilen. Nye bivirkninger kan likevel oppdages i hele legemidlets levetid (8, 9). Selv for et legemiddel som tramadol, som har vært på markedet i flere tiår, kan man enda oppdage nye, sjeldne bivirkninger. Vi mener det er grunn til å anta at tramadol kan forårsake hyponatremi, selv om det med bakgrunn i tilgjengelig dokumentasjon er vanskelig å konkludere sikkert om kausalitetsforholdet. Tramadol bør derfor være blant legemidlene man mistenker når en pasient utvikler hyponatremi, spesielt dersom legemidlet nylig er initiert. Alle mistenkte tilfeller av tramadolindusert hyponatremi bør meldes til RELIS, slik at disse kan bli registrert i både nasjonal- og internasjonal bivirkningsdatabase.

*) Statens legemiddelverk og RELIS understreker at spontanrapporterte bivirkningsmeldinger rapporteres på mistanke, og ikke dokumenterer årsakssammenheng mellom legemiddel og bivirkning.

**) WHO understreker at datauttrekk fra bivirkningsdatabasen ikke representerer WHOs offisielle syn og at data ikke er homogene med tanke på innsamling gjennom spontanrapporteringssystemet. Opplysningene kan ikke brukes for å dokumentere sammenheng mellom det aktuelle legemiddelet og bivirkningen eller til å vurdere frekvens av bivirkningen.