Hovedbudskap

• Ved topikal bruk av testosteron kan sekundær eksponering gi betydelige androgene bivirkninger hos kvinner og små barn.
• En nylig publisert studie indikerer at klær som har vært i direkte kontakt med topikalt testosteronpreparat bør vaskes separat.
• Pasienter må informeres nøye om nødvendige tiltak for å hindre eksponering av familiemedlemmer.
• Sekundær eksponering er ikke et problem ved bruk av parenterale testosteronpreparater. 

RELIS har i forbindelse med en henvendelse om topikal bruk av testosteron sett på risikoen for sekundær eksponering av familiemedlemmer, enten gjennom direkte kontakt med innsmurte hudområder eller indirekte via kontaminerte tekstiler. Gjennomgangen viser at slik eksponering kan føre til klinisk relevant androgen påvirkning, og at det er viktig å informere pasienten om å følge de angitte forhåndsreglene (1).

I Norge er det registrert tre topikale testosteronpreparater (gel-formulering), i tillegg til et injeksjonspreparat og et peroralt preparat (kapsler) (2). Godkjent indikasjon er påvist hypogonadisme hos menn. I tillegg brukes preparatene off-label ved andre indikasjoner. I de fleste tilfellene anbefales topikal eller parenteral administrasjonsform (1, 3). Topikal administrasjon gir en farmakokinetikkprofil som er nærmest den fysiologiske døgnvariasjonen, og foretrekkes ofte (3, 4). Ifølge tall fra Reseptregisteret fikk 12 266 pasienter utlevert et testosteronpreparat (ATC gruppe G03BA03) i 2015, hvorav 53 % fikk et topikalt preparat. Som forventet var de fleste menn (89 %). Selv om den største brukergruppen er eldre pasienter, var om lag 35 % mellom 20-50 år (5), og dermed i den alderen man gjerne har små barn. I tillegg til reseptbasert bruk kommer ulovlig bruk av testosteronpreparat kjøpt via internett eller andre kanaler for å bedre libido eller for å bygge muskler.

Anbefalt startdose for gel-formuleringene er 50-60 mg testosteron påført 1 gang daglig, fortrinnsvis på morgenen, på tørr og intakt hud på skuldre, armer, innsiden av lårene og/eller abdomen. Behandlingen styres etter serumkonsentrasjon av testosteron, samt kliniske tegn og symptomer på androgenmangel (1-3).

Bare en begrenset andel (10-15 %) av påført testosteron absorberes (6, 7), og rester av testosteron kan gjenfinnes på huden lang tid etter påføring (6-8). Både i pakningsvedleggene og i preparatomtalene advares det om at testosteron-gel kan bli overført til andre personer ved tett hudkontakt, noe som kan resultere i økt serumkonsentrasjon av testosteron og «uaktsom androgenisering» (2, 7). Risikoen er dokumentert i kinetikkstudier hvor direkte hudkontakt med kvinner kort tid etter påføring har medført betydelig økt testosteronnivå hos kvinnene (6, 8). Vi har også funnet flere kasuistikker og rapporter som bekrefter at sekundær eksponering kan forekomme i klinisk praksis, og medføre betydelige androgene bivirkninger både hos barn og kvinnelige partnere (1, 4, 6, 9-14). Kvinner og små barn har normalt svært lave nivå av testosteron, og kan følgelig være sensitive for relativt beskjedne mengder eksogent tilført testosteron (4, 6,8).

Sekundær eksponering av barn
Det er publisert mer enn 30 tilfeller med prepubertal utvikling hos små barn hvis fedre har brukt topikalt testosteronpreparat (4, 6, 11-14). Flere forfattere frykter at dette bare er «toppen av isfjellet», og er bekymret for at nye tilfeller stadig rapporteres til tross for at informasjon om forhåndsregler gis i pakningsvedlegg og preparatomtale (4, 12). De aktuelle kasuistikkene beskriver forhøyede testosteronnivå hos både gutter og jenter ned til 1-2 års alder. Hyppigst rapportert er kliniske tegn og symptomer som forstørret penis eller klitorishypertrofi, kjønnsbehåring og akselerert lengdevekst. Andre androgene bivirkninger som akne, fett hår, økt muskelmasse, kroppslukt eller hyperseksualitet er også rapportert (4, 6, 11-14).

I de fleste tilfellene har barnets testosteronnivå blitt normalisert, og de androgene bivirkningene avtatt etter at faren sluttet med topikalt testosteron og/eller byttet til parenteralt preparat (11, 12, 14). Noen barn har imidlertid hatt vedvarende forstørrede kjønnsorganer og/eller kjønnsbehåring, og i enkelte tilfeller har vedvarende klitorishypertrofi blitt kirurgisk korrigert (14). I ett tilfelle fikk en om lag 6 år gammel gutt behandling med gonadotropinfrigjørende hormonanalog for å bremse for tidlig pubertet (13). Det foreligger lite langtids oppfølgingsdata, og blant annet er betydningen for endelig lengdevekst ukjent (11, 12).

Sekundær eksponering av kvinner
Vi har funnet tre kasuistikker hvor kvinner har fått påvist forhøyede testosteronnivå og virilisering som følge av partnerens bruk av topikalt testosteron. Blant de rapporterte bivirkningene var hirsutisme, tap av hodehår, dypere stemme, økt muskelmasse og klitorishypertrofi. Testosteronnivået normaliserte seg og symptomene avtok etter at partneren byttet til annen formulering i to tilfeller, og etter at kvinnen flyttet fra mannen i det tredje tilfellet (1, 6, 9, 10).

En rapport fra 2009 viser til ytterligere 144 tilfeller innrapportert til amerikanske legemiddelmyndigheter om sekundær eksponering for topikalt testosteron hos kvinner. De fleste rapportene (78 %) kom fra privatpersoner (ikke helsepersonell), og inneholdt lite dokumentasjon. Hyppigste rapporterte bivirkninger var akne, økt mengde ansiktshår, økt testosteronnivå, menstruasjonsforstyrrelser og alopesi (14).

Vi har ikke funnet rapporter om bivirkninger hos nyfødte som følge av eksponering av gravide. Det er imidlertid kjent at systemisk tilført testosteron under graviditet kan føre til virilisering av eksterne genitalier hos jentefostre. Det er derfor grunn til å være ekstra nøye med å unngå sekundær eksponering av gravide partnere (1).

Mulig forklaring på hvordan familiemedlemmene ble eksponert
Indikasjonen for bruk av topikalt testosteron har i disse rapportene i tillegg til hypogonadisme inkludert blant annet sviktende libido. Noen menn innrømmet også bruk i forbindelse med kroppsbygging (10, 12). I flere tilfeller var mennene ikke kjent med, eller slurvet med forebyggende tiltak for å unngå eksponering av barn/partner. Flere anga for eksempel at de ikke alltid dekket til de innsmurte hudområdene med klær, og i flere av tilfellene med eksponerte barn er samsoving angitt som en mulig forklaring (11, 12, 14). Enkelte menn hevder imidlertid at de fulgte alle de anbefalte forhåndsreglene, og det er spekulert i om det i disse tilfellene kan dreie seg om indirekte overføring via tekstiler, inkludert sengeklær (13, 14). I et tilfelle mistenkte man overføring via felles brukt vaskeklut (9).

Klær kan kontamineres
En produsentsponset studie fra 2016 viser risiko for betydelig overgang av testosteron til klær. Tolv friske menn appliserte 60 mg testosteron i form av 2 % topikal oppløsning under hver armhule, og hadde tettsittende T-skjorte på i 12 timer. Gjennomsnittlig ble 13 % av applisert testosterondose gjenfunnet på T-skjorten, med stor interindividuell variasjon fra 5,6 % til 21,8 %. Etter vask i vaskemaskin, sammen med andre tekstiler under standardiserte forhold med vaskemiddel og påfølgende tørketromling, kunne man på T-skjorten fortsatt gjenfinne gjennomsnittlig 3 % (variasjon fra 0,2-15,9 %) av dosen som ble applisert under armen. Studien viste videre overgang til andre samtidig vaskede tekstiler, med stor variasjon mellom ulike tekstiltyper fra 0,038 % til 5,78 % av applisert dose. Klart høyest testosteronmengde ble gjenfunnet på tekstil av typen nylon/lycra. Den forholdsvis høye tilstedeværelsen av testosteron på klærne etter vask kan trolig til dels forklares med at testosteron er svært lipidløselig, og dermed lite løselig i vann (15).

Anb
efalte forhåndsregler
Pasienten må informeres nøye om risikoen for testosteronoverføring og om nødvendige tiltak for å hindre dette (se også råd i de respektive preparatomtalene) (7):

• Vask hender grundig med såpe og vann etter påføring.
• Tildekk påført hudområde med løstsittende klær (for eksempel langermet T-skjorte) når gelen har tørket.
• Dusj eller bad før tiltenkt hudkontakt.
• Unngå at barn kommer i direkte kontakt med innsmurt område (ha klesbarriere).
• Vent lenge fra påføring til intimkontakt med partner, og unngå direkte kontakt med affisert hud eller ta en dusj først.
• Andre som utilsiktet kommer i kontakt med innsmurt område må straks vaske dette av med såpe og vann.
• Helsepersonell bør bruke engangshansker (alkoholresistente) ved påsmøring.
• Vær ekstra nøye med å unngå eksponering av gravid partner.

Det er viktig å understreke betydningen av å bruke såpe under vask av hender og innsmurt hudområde, da testosteron som nevnt er lite vannløselig. Det er ikke nevnt spesifikt i pakningsvedlegg eller preparatomtalene, men vi mener at den ovenfor nevnte studien også gir grunn til å anbefale separat vask av klær som har vært i direkte kontakt med topikalt testosteronpreparat.

Pasienter bør oppfordres om å ta kontakt med lege dersom man mistenker androgene bivirkninger hos kvinner eller barn (7). I noen av de publiserte kasuistikkene fremgår det å ha tatt forholdsvis lang tid før årsaken til de androgene plagene ble avdekket (10, 12). Ved utredning av androgene tilstander hos barn og kvinner er det derfor viktig å spørre om årsaken kan være sekundær eksponering. Dette gjelder også ved ulovlig brukte preparater, hvor det er lite sannsynlig at brukeren har fått informasjon om nødvendige forhåndsregler for å unngå eksponering av personer i omgivelsene (12). Tilfeller hvor man mistenker bivirkninger som følge av sekundær eksponering for topikalt testosteronpreparat bør meldes til RELIS.

Topikale testosteronpreparat bør ikke forskrives til pasienter med stor risiko for ikke å overholde forsiktighetsreglene (7). Parenteralt preparat er da et alternativ. Ved bruk av injeksjonspreparat oppnås tilnærmet normale fysiologiske nivå av testosteron, og vi kan ikke se at det skal foreligge noen risiko for sekundær eksponering gjennom kroppsvæske (1).

OPPSUMMERING
Forhåndsreglene for å unngå sekundær eksponering av familiemedlemmer for testosteron-gel er ikke bare føre-var-prinsipp, men nødvendige tiltak for å unngå en reell risiko for klinisk signifikante androgene bivirkninger.