OPPSUMMERING

• Datagrunnlaget tyder ikke på at lamotrigin øker risikoen for fosterskader.
• De fleste gravide trenger å øke dosen lamotrigin utover i svangerskapet.
• Serumkonsentrasjon bør måles før, under og etter endt svangerskap.
• Kvinner som bruker vanlig anbefalte doser kan i utgangspunktet amme, men barnet bør observeres for bivirkninger.

Lamotrigin er et mye brukt legemiddel i Norge, blant annet ved epilepsi og bipolar lidelse. Mange av pasientene er kvinner i fertil alder. Flere av disse blir gravide, og mange ønsker etter hvert å amme. Både pasienter med epilepsi og bipolar lidelse er avhengig av effektiv behandling. I denne artikkelen vektlegger vi spesielt bruk av lamotrigin ved psykiske lidelser, men mye av informasjonen vil også gjelde ved bruk av lamotrigin ved epilepsi.

Ubehandlet psykisk sykdom er en risiko
Det er kjent at kvinner med alvorlige psykiske lidelser har en betydelig risiko for sykdomsforverring under svangerskapet. Blant annet har studier vist at opp mot 85 % av gravide med bipolar lidelse får tilbakefall hvis de ikke bruker legemidler, mot om lag 35 % av de som fortsetter slik behandling (1,2). Dersom alvorlig psykisk sykdom ikke blir behandlet tilstrekkelig, kan dette øke sjansen for uheldig helseatferd. Dette kan igjen innebære en risiko, både for mor og barn. Dårlig psykisk helse under svangerskapet er også en sterk prediktor for psykisk sykdom etter fødsel. I post partum-perioden er kvinnen spesielt sårbar. Blant annet har kvinner med bipolar lidelse økt risiko for sykdomsforverring og psykoser like etter fødsel (3,4).

Hos de aller fleste gravide vil risikoen ved ikke å behandle alvorlig psykisk sykdom være større enn den eventuelle risikoen ved å bruke legemidler, inkludert lamotrigin. I tillegg er graviditeten og ammeperioden lite egnede perioder for å prøve ut ny legemiddelbehandling mot psykisk sykdom.

Betryggende data
Vi har relativt mye kunnskap om bruk av lamotrigin hos gravide. Tilgjengelig data fra over 7500 svangerskap tyder ikke på at lamotrigin øker risikoen for fosterskader (5-7). Datagrunnlaget er likevel fremdeles for begrenset til at vi helt kan utelukke en liten risikoøkning. En amerikansk studie fant en liten økt forekomst av leppe-/ganespalte (risiko: 4,5 av 1000, 95 % KI 2,0-8,8) (8), men flere andre studier har ikke funnet noen slik økning (5,9,10).  Det er derfor fremdeles usikkert om lamotrigin virkelig kan gi økt risiko for leppe-/ganespalte. Hvis det skulle vise seg å være en reell sammenheng, vil risikoen uansett være lav.

Datagrunnlaget er foreløpig for begrenset til å kunne si noe om lamotrigin øker risikoen for spontanabort, dødfødsler og prematuritet (5). Den norske mor og barn-undersøkelsen (MoBa) fant imidlertid ingen økt risiko for vekstretardasjon basert på hodeomkrets og fødselsvekt hos barna der mor hadde brukt lamotrigin (6). Så langt er det ingen klare holdepunkter for at lamotrigin gir økt risiko for langtidseffekter hos barnet, men dette er ikke godt studert (5,9,10).

Følg med på barnet etter fødsel
I teorien kan alle legemidler som virker på sentralnervesystemet gi symptomer etter fødselen, såkalte adaptasjonssymptomer. Det er meget begrenset kunnskap om hvorvidt lamotrigin gir slike symptomer hos det nyfødte barnet. For sikkerhets skyld anbefaler vi at fødeavdelingen er oppmerksom på slike reaksjoner hos barnet dersom kvinnen har brukt lamotrigin mot slutten av svangerskapet.

Generelt er neonatale adaptasjonssymptomer vanligvis milde og forbigående. De kommer gjerne innen 48 timer etter fødsel og varer som regel i 2-6 dager. Typiske symptomer er skjelvinger, søvnvansker, irritabilitet, sugevansker og respirasjonspåvirkning (11).

Lamotrigindosen må ofte justeres
De aller fleste gravide har behov for øke dosen lamotrigin utover i svangerskapet. Dette skyldes at utskillelsen av lamotrigin øker betydelig i løpet av graviditeten (9,12). Disse endringene er særlig uttalte i perioden fra første til andre trimester (13), men serumkonsentrasjonen fortsetter å falle videre utover i svangerskapet. Det varierer i stor grad fra kvinne til kvinne hvor stor endringen blir, og det er derfor vanskelig å forutsi hvor mye dosen må endres. Løsningen er å følge serumkonsentrasjonen tett. Det varierer mellom ulike kilder hvor hyppig det er anbefalt å måle lamotriginkonsentrasjonen, fra hver måned til noe sjeldnere. Dette vil også avhenge av om kvinnen bruker legemidlet mot epilepsi eller bipolar lidelse (12,13). Uansett kan det, hvis mulig, være lurt å måle første serumkonsentrasjon tett opp mot planlagt svangerskap (som en nullprøve), og deretter så snart kvinnen vet at hun er gravid (13).

Norske fagfolk har sammen med produsenten av Lamictal (lamotrigin) utarbeidet en brosjyre om bruk av lamotrigin i svangerskapet, som ligger fritt tilgjengelig på internett (se referanse 13). Brosjyren gir blant annet praktiske råd om serumkonsentrasjonsmålinger og doseøkning hos gravide, både ved epilepsi og bipolar lidelse (13).

Den økte utskillelsen av lamotrigin under svangerskapet normaliseres hurtig etter fødselen. Dersom lamotrigindosen er økt under svangerskapet, er det derfor svært viktig å justere dosen ned igjen de første to ukene i barseltiden for å unngå toksisitet hos mor og/eller barnet (9,12,13). En kilde anbefaler å starte nedtrappingen allerede på dag 3 og dag 7 etter fødselen, for så å være tilbake på normal dose på dag 10 (14). Ved psykisk sykdom må behandlende lege og annet helsepersonell samtidig være oppmerksom på den økte risikoen for sykdomsforverrelse etter fødsel.

Gravide kan ofte ha dårlig legemiddeletterlevelse fordi de er redde for at medisinen kan skade fosteret. Det er derfor viktig at kvinnen får god informasjon om hvilke endringer som skjer under svangerskapet og hvorfor hun eventuelt må øke dosen lamotrigin. Dette kan bidra til at hun tar medisinen som forskrevet.

Kan i utgangspunktet amme som normalt
Vår vurdering er at kvinner som bruker lamotrigin i vanlige anbefalte doser i utgangspunktet kan amme. Dette er i samsvar med rådene i anerkjente oppslagsverk og oversiktsartikler (12,14-17). Fordi morsmelken ikke bare er næring, men også helsefremmende for barnet, bør det foreligge en god faglig grunn for å fraråde amming når mor bruker legemidler (18). I tillegg har mange kvinner et sterkt ønske om å amme, og dette bør det i så fall også tas hensyn til.

Som nevnt er det viktig å redusere dosen etter fødsel dersom denne har blitt økt under svangerskapet. Dette for å minimere sjansen for bivirkninger/toksisitet hos både mor og barn, som beskrevet i avsnittet over.

Selv om både vi og andre i utgangspunktet er åpne for amming ved bruk av lamotrigin, er enkelte kilder tilbakeholdne (19,20).  Årsaken til de noe delte rådene er at mengden lamotrigin i morsmelk kan være høy og i tillegg kan variere mye fra kvinne til kvinne. (14). Også serumverdiene hos brysternærte barn varierer, og verdier opp til 50 % av mors verdier har vært rapportert (12,15). En oversiktsartikkel oppgir at serumverdiene hos barn som ammes i snitt er 18 prosent av mors serumverdi (varierer mellom 10 og 27 prosent) (16). Dette tilsier at det er en reell risiko for farmakologiske effekter hos barn som ammes.

Selv om verdiene er høye, er det likevel svært sjelden rapportert om at barn som blir ammet har fått bivirkninger av lamotrigin (12). Det kan imidlertid ikke utelukkes at det kan være en underrapportering av bivirkninger hos brysternærte barn. Det finnes ett rapportert tilfelle der et 16 dager gammelt barn fikk alvorlige pustevansker og cyanose etter å ha blitt ammet mens moren brukte 850 mg lamotrigin daglig, noe som er en svært høy dose. Moren hadde ikke redusert dosen
etter fødselen som anbefalt og hadde selv symptomer på toksisitet (21).

Det er viktig at kvinner som bruker lamotrigin får god informasjon om sikkerheten ved amming. Ved amming anbefaler vi at foreldrene følger med på om barnet får mulige bivirkninger. Slike bivirkninger kan være at barnet virker utilpass, er unormalt trøtt, spiser dårlig, går lite opp i vekt, kaster opp/gulper mye, får utslett og/eller skjelvinger (14). Dette er spesielt viktig hos nyfødte (første 2-3 måneder), for tidlig fødte og syke spedbarn da disse har redusert evne til å metabolisere lamotrigin (16,22). Ved mistanke om bivirkninger kan det være aktuelt måle serumkonsentrasjon av lamotrigin hos barnet for å lettere kunne vurdere om symptomene skyldes medisinen eller kan ha helt andre årsaker (13,14).

Dosering av folsyre
Lamotrigin er en svak folsyreantagonist og kan i teorien redusere nivået av folsyre. Som følge av dette kunne det tenkes at legemidlet kanskje kan gi økt risiko for nevralrørsdefekter. Den dokumentasjonen som finnes tyder imidlertid ikke på at lamotrigin øker risikoen for nevralrørsdefekter (5,13). Dermed er det også ukjent om høyere dose folsyre vil gi noen tilleggseffekt sammenlignet med å ta vanlig anbefalt dose (0,4 mg daglig) i svangerskapet (5).

I Norge ser den vanlige anbefalingen ut til å være at kvinner som bruker lamotrigin kan ta 0,4 mg folsyre daglig, altså vanlig anbefalt dose.  På samme måte som for alle andre, er det anbefalt å starte med folsyretilskudd én måned før planlagt svangerskap og fortsette med dette gjennom første trimester (13,14,19,20). For ordens skyld vil vi nevne at det i enkelte andre land anbefales at kvinner som står på lamotrigin tar høydose folsyre i forbindelse med graviditet.  Som nevnt er det ikke kjent at økt dose gir noen tilleggseffekt (5,10). I enkelte tilfeller kan det likevel være grunn til å vurdere dette, for eksempel hvis kvinnen har lavt folatnivå eller det foreligger risikofaktorer for nevralrørsdefekter.