Spørsmål
Hva er siste anbefalinger om bruk av bupropion (Wellbutrin) til gravide kvinner?

Henvendelse fra psykiater.

Svar
Utfra preparatnavn og spørsmålsstillers bakgrunn har vi forutsatt at problemstillingen gjelder behandling med bupropion ved depresjon, og ikke for røykeavvenning.

Bupropion og graviditet
Bruk av bupropion, et antidepressivum som hemmer reopptak av noradrenalin og dopamin, til gravide har tidligere vært utredet av RELIS (1). Ved oppdatert litteraturgjennomgang er det funnet enkelte nyere publikasjoner, uten at disse inneholder data som endrer tidligere vurdering av problemstillingen.

Ifølge den norske preparatomtalen er sikkerhet ved bruk av bupropion til gravide ikke tilstrekkelig klarlagt, og bupropion under graviditet bør bare vurderes dersom forventet fordel ved behandling er større enn mulig risiko. Dyreforsøk indikerer ingen direkte eller indirekte skadelige effekter i utvikling av embryo eller foster, svangerskapsforløp eller peri-natal og post-natal utvikling. Eksponeringen var tilsvarende systemisk human eksponering ved maksimale anbefalte doser (2).

En anerkjent svensk kilde fraråder bupropion til gravide tidlig i svangerskapet, men eksponering i første trimester anses ikke som grunnlag for svangerskapsavbrudd. Det svenske fødselsregisteret inneholder data for 48 tilfeller av bupropioneksponering i svangerskapet. Ett av barna hadde ventrikkelseptumdefekt og ett barn hadde hjertefeil og hypospadi. I en undersøkelse av 105 nyfødte eksponert for bupropion fant man ingen misdannelser (3).

Materialet i den endelige rapporten for innsamlede data fra legemiddelprodusentens svangerskapsregister (GlaxoSmithKline, 1997-2008) om prenatal eksponering av bupropion uavhengig av indikasjon utgjør 994 graviditetsrapporter om 1005 fostre, hvorav 806 ble eksponert første gang i første trimester, 147 i andre trimester og 52 i tredje trimester (4). Ingen misdannelser etter eksponering i første trimester ble registrert blant 651 levendefødte, 33 provoserte svangerskapsavbrudd og 2 dødfødsler. Misdannelser etter eksponering i første trimester ble registrert hos 18 levendefødte, og i fem tilfeller av provosert svangerskapsavbrudd, samt én dødfødsel. I tillegg inkluderte materialet 96 tilfeller av spontanabort, hvorav ett tilfelle med fosterskade. Blant 147 fostre som ble eksponert for bupropion første gang i andre trimester ble det ikke sett misdannelser hos 142 levendefødte og ett tilfelle av provosert svangerskapsavbrudd. Tre barn ble født med misdannelser. I denne gruppen var også ett tilfelle av spontanabort. For fostre eksponert første gang i tredje trimester var det ett tilfelle av dødfødsel, de øvrige 51 nyfødte hadde ingen misdannelser. Det samlede materialet ga ikke klare holdepunkter for spesielle fosterskader, men en mulig økt forekomst av hjertemisdannelser (12 av 28 i totalmaterialet) er diskutert i rapporten. I regi av produsenten ble det derfor gjort en omfattende retrospektiv kohortstudie som sammenliknet fostre eksponert for en rekke forskjellige antidepressiva i første trimester. I denne studien ble det ikke funnet økt forekomst av medfødte kardiovaskulære eller andre misdannelser hos 1213 nyfødte eksponert for bupropion, sammenliknet med andre antidepressiva (4,5). For nærmere detaljer henvises det til rapporten (4).

En prospektiv case-control studie inkluderte 928 gravide, hvorav 113 hadde brukt bupropion i første trimester. Man fant generelt ingen assosiasjon mellom bruk av antidepressiva og økt risiko for spesifikke fosterskader, og ingen nyfødte med misdannelser i bupropiongruppen (6). En kasuistikk beskriver hjertearytmi hos fosteret assosiert til morens bruk av bupropion i andre trimester. Doseringen var 100 mg daglig mot depresjon. Rytmeforstyrrelsene hos fosteret forsvant etter seponering av medikamentet til mor. Barnet hadde ingen hjertemisdannelse eller arytmi ved fødsel (7).

Vår tidligere utredning (1) gjengir resultatene fra en retrospektiv kasus-kontrollstudie på risikofaktorer for fødselsmisdannelser ved bruk av bupropion (8). Data fra 1997 til 2004 på 6853 nyfødte med alvorlige hjertedefekter ble sammenlignet med 5869 nyfødte i kontrollgruppen. Bupropioneksponering var definert som all bruk mellom en måned før og tre måneder etter konsepsjon. Oddsratio for at mødre som hadde brukt bupropion fikk barn med hjertemisdannelse (”left outflow tract heart defect”) var 2,6 (95% KI: 1,2-5,7; p=0,01) sammenlignet med kontrollgruppen, men den absolutte risiko ble vurdert som lav. Ifølge forfatterne trengs ytterligere studier som kan bekrefte resultatene.

Psykisk sykdom og behov for legemiddelbehandling i svangerskapet
Ved psykisk sykdom hos mor er problemstillingen ikke bare en avveining om risiko ved medikamenteksponering av fosteret. Manglende behandling eller tilbakefall av grunnlidelse i forbindelse med graviditet kan i seg selv være forbundet med økt risiko for komplikasjoner både hos mor og barn. Dette bør taes med i vurderingen i hvert enkelt tilfelle når det gjøres en nytte-/risikovurdering med hensyn til eventuell bruk av antidepressiva/antipsykotika i svangerskapet. Risiko ved ikke å behandle alvorlig sykdom hos den gravide vil trolig ofte overstige risiko for fosterskader som følge av legemiddelbruk.
På generelt grunnlag bør all bruk av legemidler i svangerskapet, også psykofarmaka, skje på klar indikasjon og i lavest mulig effektiv dose. Polyfarmasi bør om mulig unngås. Klinisk respons på medikamenter vil dessuten kunne endres fordi de farmakokinetiske forhold forandres i svangerskapet. Blant annet vil det kunne forekomme mulig terapisvikt mot slutten av graviditeten, grunnet økt distribusjonsvolum. Serumkonsentrasjonsmålinger gjort i forkant av graviditeten og utover i svangerskapet kan være nyttig som hjelpemiddel for å optimalisere doseringen i denne perioden (1).

Konklusjon
Det foreligger flere undersøkelser på bruk av bupropion til gravide, men dokumentasjonen anses fortsatt begrenset. Det har vært diskutert om eksponering i første trimester er forbundet med økt risiko for hjertemisdannelser, men dette er så langt ikke fastslått og krever nye studier. Flere kilder anbefaler inntil videre en nøye nytte-risiko vurdering ved bruk av bupropion tidlig i svangerskapet, inkludert konsekvenser av ikke å behandle den gravide. Generelt gjelder at legemidler kun brukes til gravide på klar indikasjon og i lavest mulig effektiv dose. Dersom man velger å behandle med bupropion kan det vurderes å gi spesiell oppfølging, blant annet med serumkonsentrasjonsmålinger for optimalisert dosering. Gravide bør dertil få råd om folsyretilskudd forut for- og i svangerskapet, i henhold til generelle retningslinjer for svangerskapsomsorg.

Det fremgår ikke klart om det aktuelle spørsmålet gjelder bruk av bupropion til gravide generelt eller en spesiell pasient. Vi kan derfor ikke vurdere om en avveining mellom å fortsette allerede pågående, effektiv behandling etter at kvinnen er blitt gravid eller bytte medikament er aktuelt. Avhengig av det enkelte tilfellet vil valg av alternativt antidepressivum med bedre dokumentasjon for bruk til gravide enn bupropion kunne vurderes. Hvorvidt det anses at behandlingen også vil være påkrevet etter fødsel kan ha betydning for valg av antidepressivum dersom kvinnen vil ønske å amme.

Kilde: RELIS database 2011; spm.nr. 378, RELIS Sør-Øst (www.relis.no/database)