Vi i RELIS har fått en del spørsmål om interaksjoner mellom tramadol og antidepressiva, og risikoen for serotonergt syndrom. Hvor stor er egentlig denne risikoen, og hvilke pasienter er særlig utsatt? Er det riktig at risikoen for serotonergt syndrom er lavere ved doser av tramadol under 150 mg daglig?

Oppsummering

• Risikoen for serotonergt syndrom er størst ved kombinasjon av to eller flere legemidler som øker serotoninnivåene.
• Symptomene kommer vanligvis ved oppstart av et nytt legemiddel eller ved doseøkning.
• Fluoksetin og paroksetin bør ikke kombineres med tramadol.
• Når andre SSRI’er kombineres med tramadol anbefales det å starte med lave doser og deretter øke langsomt og forsiktig.
• Fra kasusrapporter der pasienter har fått serotonergt syndrom har man sett en overrepresentasjon av pasienter over 70 år. Det er derfor mulig at eldre er mer sårbare for denne bivirkningen.
• Nedsatt metabolismeaktivitet i leverenzymet CYP2D6 øker risikoen for serotonergt syndrom.
• Pasienter med økt risiko bør informeres om hvilke symptomer de skal følge med på.

Interaksjon gjennom flere mekanismer
Serotonergt syndrom kan defineres som en tilstand som oppstår når serotoninnivået i synapsene i hjernen blir for høyt (1). De vanligste symptomene er listet i figur 1. Interaksjonen mellom tramadol og selektive serotoninreopptakshemmere (SSRI) skjer gjennom flere mekanismer. Både tramadol og SSRI’er hemmer reopptak av serotonin, og øker på den måten serotoninnivåene i hjernen. I tillegg hemmer de ulike SSRI’ene omdanning av tramadol til aktiv metabolitt i ulik grad. Dette gir økt nivå av den serotonergt aktive modersubstansen (2-4).

Figur 1. Symptomer på serotonergt syndrom (1,3): Agitasjon Svette, feber Hypertensjon, takykardi Klonus, hyperkinesi, hyperrefleksi, muskelstivhet

SSRI og hemming av tramadols metabolisme
Tramadol omdannes i stor grad i leveren til den aktive metabolitten O-desmetyltramadol (M1). Tramadol er aktivt i seg selv, men M1 binder til my-opioidreseptorer, og er derfor viktig for den analgetiske effekten av tramadol. Omdanningen av tramadol i leveren skjer i hovedsak via enzymet CYP2D6. SSRI’ene hemmer i ulik grad denne prosessen ved at de hemmer CYP2D6 (3-6).

Fluoksetin og paroksetin er moderate til potente hemmere av CYP2D6. Kombinasjon av disse med tramadol gir økt risiko for manglende analgetisk effekt av tramadol fordi omdannelsen til M1 blir redusert. Citalopram, escitalopram og sertralin er svake hemmere av CYP2D6, og det er derfor mer usikkert om kombinasjonen av disse med tramadol fører til redusert analgetisk effekt (3-6). I en placebo-kontrollert studie med 15 deltagere, gikk AUC (areal under plasmakonsentrasjonskurven) av metabolitten M1 ned med 29 % når deltagerne fikk 20 mg escitalopram kombinert med 150 mg tramadol daglig. Den analgetiske effekten av tramadol ble ikke påvirket (7).

Modersubstans med serotonerg aktivitet
Når mindre tramadol omdannes til den aktive metabolitten M1 er en konsekvens at nivået av modersubstansen tramadol vil øke. Denne har høyere serotonerg aktivitet enn metabolitten M1, noe som også vil kunne bidra til økt risiko for serotonergt syndrom (4-6). I tillegg kan personer som har manglende metabolismeaktivitet (poor metabolizers) av CYP2D6 være mer utsatt for den serotonerge effekten av tramadol (5). Det er sett at disse pasientene har 20 % høyere konsentrasjon av modersubstansen tramadol (8).

Hemmer reopptak av serotonin
Tramadol regnes for å være en svak reopptakshemmer av serotonin. Når man kombinerer tramadol med en annen reopptakshemmer av serotonin, som et SSRI, utgjør det en risiko for serotonergt syndrom. Selv om det er mange rapporter på serotonergt syndrom som følge av bruk av flere serotonerge legemidler, er det få fatale tilfeller. I forhold til alle som bruker tramadol og et SSRI samtidig, er risikoen trolig lav i de fleste tilfeller (1,5).

Hva sier interaksjonsdatabasene?
Ved søk i legemiddelverkets interaksjonsdatabase på tramadol og de ulike SSRI’ene får man ikke opp at kombinasjonene er kontraindiserte, men det anbefales at man tar forholdsregler. For kombinasjoner med tramadol og escitalopram, citalopram, sertralin eller fluvoksamin er det angitt at det er «økt risiko for serotonergt syndrom primært ved tramadoldoser på 150 mg/dag eller mer». Kildegrunnlaget for denne vurderingen er kasusrapporter. Tramadol kombinert med fluoksetin eller paroksetin anbefales ikke på bakgrunn av risiko for manglende smertelindring, samt at doseøkning vil øke risikoen ytterligere for serotonergt syndrom (2).

Andre interaksjonsdatabaser angir heller ikke kombinasjoner med SSRI’er og tramadol som kontraindiserte. Likevel anbefaler de at man vurderer andre analgetika. Pasienter som får tramadol og SSRI bør følges tett med tanke på symptomer på serotonergt syndrom. Dette er både på bakgrunn av den potensielle risikoen de har for serotonergt syndrom og alvorligheten av denne tilstanden (3,4). Det er ikke nevnt noen maksdose for tramadol ved samtidig bruk av andre legemidler som kan utløse serotonergt syndrom i disse databasene.

Kasusrapporter – er eldre mer sårbare?
I litteraturen er det beskrevet flere tilfeller av serotonergt syndrom som følge av bruk av tramadol og SSRI. Noen av disse er oppsummert i figur 1. Her ser man at serotonergt syndrom er beskrevet ved bruk av flere ulike SSRI’er, og for ulike doser av tramadol, også ved doser lavere enn 150 mg daglig. En review-artikkel oppsummerer ti tilfeller der serotonergt syndrom har blitt observert ved bruk av kombinasjoner med tramadol og SSRI. I seks av de ti tilfellene var pasientene over 70 år. Artikkelforfatterne hevder derfor at eldre er mer sårbare for denne bivirkningen (5).

Størst risiko ved flere serotonerge legemidler, oppstart og doseøkning
Nivået av serotonin må øke betydelig for at et serotonergt syndrom kan oppstå. Det er derfor svært uvanlig å utvikle dette ved bruk av legemidler som SSRI eller tramadol i monoterapi i normale doser. Det er først når man kombinerer to legemidler som virker ved å øke serotoninnivåene at risikoen øker betydelig (1). Flere kilder hevder at risikoen for å utvikle et serotonergt syndrom klart er størst i forbindelse med oppstart eller doseøkning av et serotonergt legemiddel. Det anbefales derfor at man ved samtidig bruk av tramadol og SSRI starter med lave doser, og at doseøkningen er langsom og forsiktig (1,5).

Senker krampeterskelen
Det er rapportert at både SSRI’er og tramadol kan senke krampeterskelen. Pasienter som allerede har en økt risiko for kramper, og/eller som bruker flere legemidler som kan senke krampeterskelen, har en særlig økt risiko for at krampeterskelen kan senkes ytterligere (3-5).

Tabell 1. Et utvalg kasus med serotonergt syndrom etter bruk av SSRI og tramadol beskrevet i litteraturen (3, 5).

Pasient Kjønn, alder (år)	Maks dose tramadol (mg/dag)	Type SSRI, dose (mg/dag)	Tid før symptomer	Symptomer	Utfall
Kvinne, 78	Ukjent	Citalopram, ukjent dose	Ukjent	Takykardi, myoklonus, hyperrefleksi	Seponert begge lm, restituert
Kvinne*, 70	50	Citalopram, 10 (i 3 år)	Ukjent	Tremor, rastløshet, feber, forvirring, synshallusinasjoner	Seponert tramadol, restituert
Mann, 62	150	Citalopram, 40 (og Bupropion 150)	Etter 3 dager med tramadol	Tremor, diaforese, angst	Seponert alle lm, restituert etter 48 timer
Kvinne, 75	50 (i 3 dager)	Sertralin, 50	Etter første dose Sertralin	Forvirring, myoklonus	Seponert Sertralin, restituert
Kvinne, 42	300 (i 3 uker)	Sertralin 100 (i 1 år)	Ukjent	Forvirring, psykose, agitasjon, diaforese, tremor, skumringsuro	Seponert tramadol, halvert dose sertralin, restituert etter 24-36 timer
Kvinne, 72	150	Fluoksetin, 20 (i 10 år)	18 dager etter oppstart med tramadol	Agitasjon, feber, muskelkontraksjoner, piloereksjon	Seponert tramadol, restituert
Kvinne, 31	200 mg, økt til 400 mg etter 2 uker	Fluoksetin, 20 (i 3 år)	4 uker etter oppstart med tramadol	Agitasjon, uro, angst, tremor, feber, skjelvinger, rykninger i ansikt, diaforese	Seponert begge lm, restituert etter 2 mnd
Kvinne, 78	150	Paroksetin, 20	3 dager etter oppstart med tramadol	Kvalme, diaforese, irritabilitet, muskelsvakhet, forvirring, feber, agitasjon, uro	Seponert begge lm, restituert etter 4-5 dager
Kvinne, 88	200	Paroksetin 10 (i 2 år)	2 dager etter oppstart med tramadol	Kvalme, diaforese, oppkast, forvirring, insomni, svimmelhet	Seponert begge lm, restituert etter 4-5 dager
Mann, 47	100	Paroksetin 20 (i 4 mnd)	12 timer etter første dose tramadol	Skjelving, diaforese, myoklonus, subkomatøs tilstand	Seponert tramadol, halvert dose paroksetin, restituert etter 1 uke

*Pasienten var poor metabolizer for CYP-2C19 og CYP-2D6