Spørsmål

En gravid kvinne skal behandles med Heparin® injeksjon (30 000 IE pr. dag) i 4 uker og deretter Fragmin® (dalteparin) resten av svangerskapet. Hun ønsker å bruke heparinoppløsning på hetteglass (flerdosebeholder) da bruk av engangssprøyter vil medføre 3 stikk 2 ganger daglig (5000 IE pr. sprøyte). Både Heparin® ‘LEO’ og Fragmin® ‘Pharmacia & Upjohn’ er konservert med benzylalkohol. I Felleskatalogen er det ulike opplysninger for de to preparatene når det gjelder bruk av løsninger konservert med benzylalkohol under graviditet. I monografien for Fragmin® står det at injeksjonsvæske med konserveringsmiddel (benzylalkohol) ikke bør brukes under svangerskap fordi benzylalkohol kan passere placenta og er potensielt toksisk for fosteret. Felleskatalogteksten for Heparin® gir ingen opplysninger om at konserverte oppløsninger ikke skal gis til gravide. En apotekfarmasøyt har tatt kontakt med RELIS og lurer på hvordan man skal tolke dette. Skal ikke injeksjonsvæsker konservert med benzylalkohol gis til gravide?

Svar

Intravenøs tilførsel av oppløsninger konservert med benzylalkohol har vært assosiert med toksisitet hos premature nyfødte med lav kroppsvekt (1,2). Toksisiteten kan være fatal og metabolsk acidose, nevrologiske symptomer og respirasjonsdepresjon med gisping (‘the gasping syndrome’) er rapportert. Disse symptomene, som har resultert i flere dødsfall, har oppstått ved doser av benzylalkohol på over 99 mg/kg/dag (1,2). Normalt metaboliseres benzylalkohol til benzosyre som detoksifiseres ved konjugering med glycin og utskilles i urinen som hippursyre. Konjugeringen kan være begrenset av umoden leverfunksjon hos de nyfødte, og føre til akkumulering av benzosyre med påfølgende toksistet.

Opplysninger i litteraturen om anvendelse av injeksjonsvæsker som inneholder benzylalkohol ved graviditet er mangelfulle. Vi har kun funnet én referanse som oppfordrer til forsiktighet da benzylalkohol antagelig krysser blod-placenta barrieren like lett som blod-hjerne barrieren pga. liten molekylstørrelse (3).

Vi har fått opplyst av Pharmacia & Upjohn at deres anmodning om ikke å bruke konserverte oppløsninger av dalteparin (Fragmin® ) under svangerskap er basert på rapporter fra nyfødte (se over) og at denne setningen ønskes fjernet fra Felleskatalogteksten (4).

Produsenten av preparatet Heparin® ‘LEO’ har bekreftet at de ikke har noen spesielle forsiktighetsregler når det gjelder bruk av injeksjonsvæsker konservert med benzylalkohol til gravide (5).

Heparin® ‘Nycomed Pharma’ injeksjonsvæske er konservert med klorbutanol. Vi har ikke funnet opplysninger om skadelige effekter av klorbutanol som skulle tilsi spesielle forhåndsregler ved bruk under graviditet.

Konklusjon
Tilgjengelige opplysninger om bruk av injeksjonsvæsker som inneholder benzylalkohol ved graviditet er mangelfulle. Basert på rapporterte toksiske reaksjoner hos premature nyfødte bør forsiktighet utvises også ved bruk under svangerskap, og ukonserverte løsninger bør velges så langt dette er praktisk mulig. Ved bruk av konserverte injeksjonsvæsker, vil preparater som inneholder klorbutanol være å foretrekke fremfor preparater med benzylalkohol. Det er imidlertid ingen dokumenterte skadelige effekter forbundet med bruk av benzylalkohol under graviditet.