Økt kreftrisiko ved folattilskudd
Studien av Ebbing og medarbeidere ble publisert i JAMA i november 2009, og er en oppfølgingsstudie av to tidligere studier der hensikten var å se om reduksjon i homocysteinnivået hos pasienter med iskemisk hjertesykdom ved hjelp av folsyre var forbundet med positiv effekt på hjertesykdommen. Forfatterne fant ingen terapeutisk gevinst, men derimot en ikke-signifikant økning i forekomsten av kreft hos pasienter behandlet med folsyre. Studien som nå er publisert hadde til hensikt å undersøke sistnevnte observasjon nærmere. Totalt 6837 pasienter med iskemisk hjertesykdom ble behandlet med B-vitaminer i perioden 1998-2005, og 6261 ble videre fulgt opp til utgangen av 2007. Omlag 1700 pasienter i hver gruppe fikk daglig en av følgende behandlinger:
– 0,8 mg folsyre + 0,4 mg B12 + 40 mg B6
– 0,8 mg folsyre + 0,4 mg B12
– 40 mg B6
– placebo

I følge forfatterne viste oppfølgingsstudien at median serumkonsentrasjon av folat var mer enn 6-doblet hos de som fikk folsyre. Etter 39 måneders (median) behandling og ytterligere 38 måneders (median) oppfølging var det signifikant flere som hadde fått en kreftdiagnose (Hazard Ratio (HR) 1,21, 95 % KI 1,03-1,41), signifikant flere som var døde på grunn av kreft (HR 1,38, 95 % KI 1,07-1,79), og signifikant flere som var døde uansett årsak (HR 1,18, 95 % KI 1,04-1,33) blant de som hadde fått folsyre + vitamin B12 enn blant de som ikke hadde fått slik behandling. Vitamin B6 var ikke assosiert med noen signifikante effekter. Total forekomst av kreft og fordelingen på ulike typer kreft i studiepopulasjonen var som forventet i den generelle norske befolkningen unntatt for lungekreft, der insidensen var økt med 25 %. Cancerforekomsten totalt var på 341 av 3411 pasienter hos de som hadde tatt folsyre og på 288 av 3426 pasienter hos de som hadde fått vitamin B6 eller placebo. Forfatterne antar på bakgrunn av målte vitaminkonsentrasjoner at effektene er mediert av folat og ikke av vitamin B12, men understreker at resultatene må bekreftes av studier på andre pasientpopulasjoner, fremfor alt i land der tilsetning av folat i ulike matvarer er vanlig (1). En lederartikkel til studien i JAMA viser til at totalforekomsten av kreft gikk ned i USA fra 2001 til 2005, mens tilskudd av folsyre i matvarer startet i 1998. Resultatene fra denne studien med relativt kort oppfølgingstid utelukker ikke at folsyretilskudd i mat kan ha gunstige langtidseffekter på folkehelsen (2).

Folattilskudd ved metotreksatbehandling
Lavdose metotreksatbehandling er indisert ved psoriasis og ved aktiv revmatoid artritt (3). Tilskudd av folsyre gis for å redusere bivirkningene av metotreksat, som ved lavdosebehandling særlig er gastrointestinale forstyrrelser samt økte leverfunksjonsverdier. Det er vist at folattilskudd reduserer bivirkningsforekomsten, og at pasienter som får folattilskudd i mindre grad enn de som ikke får det avslutter metotreksatbehandlingen. Tilskudd av folat påvirker ikke sykdomsaktiviteten hos pasienter med RA (4).

En av forfatterne av artikkelen som viste økt kreftforekomst hos pasienter som tar folattilskudd sier at forskerne er klar over at pasienter som står på metotreksat i dag anbefales å ta folsyre, og at funnene i deres studie ikke rokker ved denne anbefalingen. Forskerne er imidlertid usikre på hvor god dokumentasjonen bak anbefalingen er, og har derfor bedt Kunnskapssenteret om å utrede indikasjonen for folattilskudd til pasientgrupper som i dag anbefales å ta folsyre (pers. medd.).

Folattilskudd før graviditet
Folattilskudd anbefales før befruktning og i første trimester for å redusere risikoen for nevralrørsdefekt hos barnet. For kvinner som planlegger graviditet, er rådet å begynne med folat en måned før forventet befruktning. I medieoppslag om studien til Ebbing og medarbeidere er det sagt at man bør unngå lengre tids behandling med folat. Kvinner som ikke blir gravide med en gang kan imidlertid komme til å bruke folat i en lang periode. Vi har vært i kontakt med Helsedirektoratet som er ansvarlig for rådene om folattilskudd til gravide. De er kjent med studien, som vil inngå i kommende vurderinger av kostholdsråd, men de offisielle anbefalingene er ikke endret pr. i dag. Det vises til at funnene gjelder en annen pasientgruppe med andre risikofaktorer, og lengre tids bruk av høyere doser folat enn det som er tilfelle for de fleste kvinner som er gravide eller som planlegger å bli det. Nye nasjonale kostholdsråd er ventet i løpet av 2010, men det er for tidlig å si om Nasjonalt råd for ernæring vil gjøre noen endringer i gjeldende anbefalinger (Helsedirektoratet, pers. medd.).

Folattilskudd ved B12-mangel
RELIS er spurt om preparater med innhold av blant annet folsyre til behandling av vitamin B12-mangel bør unngås og erstattes av rene B12-preparater. En av Ebbings medforfattere har i Dagens Medisin sagt at det bør vurderes om pasienten trenger flere B-vitaminer, eller om det holder med for eksempel B12 (5). Pr. i dag er det ikke gjort endringer i terapianbefalinger med tanke på bruk av folsyre i preparater med vitamin B12 til pasienter som har vitamin B12-mangel.

Vurdering
En nylig publisert studie har vist signifikant økt forekomst av kreft, hovedsakelig lungekreft, samt økt dødelighet både relatert til kreft og totalt, hos pasienter med iskemisk hjertesykdom etter lengre tids behandling med folat og vitamin B12. Resultatene fra denne studien kan imidlertid ikke generaliseres til andre pasientpopulasjoner, og er per i dag ikke bekreftet i andre studier. Inntil flere data foreligger anser vi ikke at det er grunnlag for å endre gjeldende retningslinjer om å gi tilskudd av folsyre til pasienter der dette er anbefalt i dag.