Pasienten er en 90 år gammel mann og har nylig fått påvist kronisk myelogen leukemi. Mannen bruker en imponerende liste med medisiner. Han behandles blant annet for diabetes type II og claudicatio intermittens. Legen ber RELIS 3 om kommentarer vedrørende interaksjoner og andre aspekter med tanke på eventuell seponering.

Medikamenter:
Daonil (glibenklamid) tabl. 3.5 mg x 2
Glucophage (metformin) tabl. 500 mg x 1
Insulin Mixtard (20/80) inj. 22 IE morgen og 10 IE ettermiddag
Trental (pentoksyfyllin) depottabl. 400 mg x 2
Nozinan (levomepromazin) tabl. 25 mg til kvelden
Sinequan (doxepin) kaps. 25 mg x 2
Afipran (metoklopramid) tabl. 10 mg ved behov
Diflucan (fluconazol) kaps. 50 mg x 1
Kaleorid (kaliumklorid) depottabl. 750 mg x 2
Paracet (paracetamol) tabl. 0.5 g x 3
Brufen (ibuprofen) tabl. 400 mg x 2
Prednisolon tabl. 30 mg x 1 (nedtrappes)

Svar fra RELIS 3

Behandling av diabetes type 2 hos eldre

Det er ikke konsensus om hvordan type 2 diabetikere, som har utilstrekkelig effekt av perorale antidiabetika, bør behandles. Balansen mellom insulinmangel og insulinresistens spiller en viktig rolle for behandlingen. Hos pasienter med uttalt overvekt tenkes en relativ insulinresistens å være den viktigste faktoren (1). Pankreas forsøker å kompensere for insulinresistensen ved hypersekresjon av insulin.

Sulfonylureapreparater

Glibenklamid blokkerer ATP – avhengige kaliumkanaler som regulerer insulinsekresjon. Den basale insulinsekresjonen samt den sekretoriske responsen til diverse stimuli øker ved behandling med sulfonylureapreparater. Ved lengre tids behandling er insulinsekresjonen vedvarende forhøyet. Dette er hovedeffekten til denne medikamentgruppen. En tilleggseffekt er at følsomheten for insulin i forskjellige vevstyper øker (2).

Biguanider

Metformin øker følsomheten for insulin i vev, men har ingen effekt på insulinsekresjonen. Som tilleggseffekt reduseres LDL og VLDL, noe som er gunstig ved hjerte-karsykdommer. Biguanider brukes med fordel hos overvektige pasienter (2).

Kombinasjon av perorale antidiabetika og insulin.

Medikamenter som påvirker insulinresistens kunne teoretisk sett med fordel kombineres med insulin. Det hevdes i Norsk legemiddelhåndbok at det kan være aktuelt å kombinere insulin med perorale antidiabetika, både sulfonylureapreparater og metformin, men at dokumenterte effekter av slike kombinasjoner på lang sikt mangler (3). Trippelbehandling, med to perorale antidiabetika samt administrering av insulin har vi ikke funnet dokumentasjon for. Rasjonale for en kombinasjon eksogent insulin og medikamenter som stimulerer endogen insulinsekresjon er uklar. Kombinasjon av perorale antidiabetika og insulin hos eldre er kontroversiell ifølge en oversiktsartikkel fra 1997 (4). I en norsk lærebok i geriatri hevdes det at perorale antidiabetika bør seponeres når det startes med insulin (5). I overvektige pasienter kan det være nødvendig med høye doser insulin for å oppnå kontroll (1). Flere enn 2 injeksjoner daglig har imidlertid ikke vist seg å være noen fordel hos eldre (6).

Fluconazol

Fluconazol øker muligens hyppigheten av hypoglykemiske episoder forårsaket av sulfonylureapreparater. Den kliniske relevansen av denne interaksjonen ved langtidsbehandling er uklar. Fluconazol er effektiv som profylakse mot Candida-infeksjoner i hud og slimhinner hos immunkompromiterte pasienter. Insidensen av systemiske soppinfeksjoner og mortaliteten påvirkes imidlertid ikke av profylaktisk behandling med fluconazol (7).

Prednisolon

Gradvis reduksjon til laveste effektive vedlikeholdsdose er et allment akseptert utgangspunkt ved langvarig kortikosteroidbehandling. Kortikosteroider kan forårsake hyperglykemi ved en økt glukoneogenese og et nedsatt perifert forbruk av glukose. Alfacellene i pankreas blir stimulert til å frigjøre glukagon, som fører til økt glykogenolyse. Kortikosteroidbehandling er ikke kontraindisert for diabetikere, men vil ha konsekvenser for diabetesbehandlingen (8). Prednisolon har også mineralokortikoide effekter med retensjon av natrium og en kompenserende ekskresjon av kalium. Dette kan føre til hypokalemi. Teoretisk kan endringer i dosering av kortikosteroider derfor ha konsekvenser for serumkalium.

Kalium

Både insulin- og kortikosteroidbehandling disponerer for hypokalemi (9). Doseringen av peroratl kaliumtilskudd er som regel 20–60 mmol per døgn (tilsvarer 2 til 6 tabletter av preparatet Kaleorid) (10). Toksisitet p.g.a. hyperkalemi opptrer praktisk talt ikke ved peroratl kaliumtilskudd, unntatt hos pasienter med uttalt nyresvikt eller pasienter som bruker kaliumsparende diuretika (9).

Pentoxifyllin

Pentoxifyllin brukes ved claudicatio intermittens. Medikamentet kan forsterke den blodsukkersenkende effekt av insulin og perorale antidiabetika. Pasienter som blir behandlet for diabetes mellitus må derfor kontrolleres nøye (11). Den kliniske verdien av dette medikamentet ved claudicatio er omdiskutert, da effekten er meget moderat (12). Det er allikevel mulig at enkelte pasienter kan ha nytte av behandlingen. En strategi hvor pentoxifyllin 400 mg x 3 ble redusert til 400 mg x 2 og så til 400 mg x 1 i løpet av 2 mnd. før det ble seponert, medførte at 60 % av pasientene fikk uendret eller forbedret symptomatologi (13).

Ibuprofen og paracetamol
NSAIDs som ibuprofen regnes som risikomedikamenter hos gamle pasienter. Dette skyldes deres bivirkninger i mage-tarm systemet med risiko for blødning og anemi. Toleransen for disse medikamentene er redusert hos eldre, og de kan gi væskeretensjon gjennom sin effekt på nyrene med forverring av hjertesvikt og hypertensjon som følge. Paracetamol er basismedikament ved smertebehandling hos eldre (14).

Levomepromazin
Nevroleptika er risikomedikamenter i høy alder pga. faren for tardive dyskinesier og parkinsonisme. Høydosenevroleptika virker mer sederende og gir mindre tendens til ekstrapyramidale bivirkninger enn lavdosepreparater. Levomepromazin har vært godkjent til bruk ved sterke smerter og insomni. Ved begge indikasjoner foreslås imidlertid en startdose på 5–10 mg ved behandling av eldre pasienter (5mg x 2 ved smerter, 5–10 mg vesp. ved søvnløshet). Høydosenevroleptika gir risiko for kardiovaskulære bivirkninger som for eksempel ortostatisk blodtrykksfall. Generelt for nevroleptika er risiko for sentralnervøse/nevrologiske bivirkninger i kombinasjon med trisykliske antidepressiva. Den hypoglykemiske effekten av antidiabetika kan motvirkes (14).

Doxepin

Trisykliske antidepressiva (TCA) som doxepin kan gi kardiovaskulære bivirkninger hos eldre (bl.a. ortostatisk blodtrykksfall) (15). Kombinasjon med nevroleptika kan foruten å gi risiko for sentralnervøse bivirkninger, også gi farmakokinetiske interaksjoner. De fleste trisykliske antidepressiva og antipsykotika metaboliseres av samme enzymgruppe innen cytokrom P450-systemet. Det kan, men vanligvis bare i relativt moderat grad, føre til at gjensidig hemming av metabolismen kan oppstå, med derav følgende utilsiktet høy plasmakonsentrasjon av ett eller begge medikamenter og økt risiko for toksiske bivirkninger (16,17).

Metoklopramid

Metoklopramid har sentralnervøse effekter, og samtidig bruk av antipsykotika øker risikoen for ekstapyramidale bivirkninger. Det tilrådes også forsiktighet ved samtidig bruk av trisykliske antidepressiva (18, 19).

Konklusjon

Vi har få kliniske opplysninger om den aktuelle pasienten, og har ikke
opplysninger om indikasjonen for bruk av en rekke av medikamentene. Vi vil allikevel anbefale at man vurderer om den medikamentelle behandling av pasientens diabetes (metformin, glibenklamid og insulin) kan forenkles. Gjerne i samråd med en indremedisiner. Pasientens bruk av antiflogistika (ibuprofen) kan muligens også forenkles, ikke minst fordi han i tillegg bruker prednisolon. For øvrig anbefales paracetamol ved smertebehandling hos eldre. Bruk av både neuroleptika (levomepromazin) og TCA (doxepin) gir økt risiko for sentralnervøse bivirkninger, i tillegg bruker pasienten metoklopramid. Indikasjonen for fortsatt bruk av alle disse 3 medikamentene bør derfor vurderes.