Valg av medikament ved smertelindring av gravide er avhengig av flere faktorer. Man må selvsagt vurdere indikasjonen mer grundig enn hos ikke-gravide, dernest må man også ta hensyn til hvilket trimester den gravide er i, og hvor langt man kan regne med utviklingen av fosteret er kommet. Når fødselen regnes for å være nært forestående, kommer også nye vurderinger i forhold til medikamenter inn i bildet. Dersom en gravid viser seg å trenge smertestillende medikamenter med effekt utover det paracetamol kan gi, er det ikke uvanlig, også i tilfeller der den gravide er innlagt i sykehus, å gi paracetamol i kombinasjon med kodein peroralt.

Kodein i kombinasjon med paracetamol er generelt regnet som trygt ved bruk i svangerskapet (1). Paracetamol er i Europa det mest hyppig anvendte analgetiske medikamentet, og man har i store studier ikke sett økt frekvens av misdannelser hos fostre som har vært eksponert for paracetamol sammenlignet med fostre som ikke har vært eksponert for dette. Enkelte har ytret mistanke om at det kan være en sammenheng mellom paracetamolbruk hos mor og bukveggsdefekt hos fosteret, men dette er ikke dokumentert (2). Enkelte studier har antydet noe kortere halveringstid av paracetamol hos gravide, mens andre studier ikke har påvist forskjell i farmakokinetiske parametre mellom gravide og ikke-gravide for dette preparatet (3).

Kodein brukes i Norge både for preparatets analgetiske og antitussive effekt. Etter peroral administrasjon er absorpsjonen av kodein nærmest fullstendig. Halveringstid i plasma i eliminasjonsfasen er angitt å være 2-6 timer. 90% av alt kodein metaboliseres i leveren, resten utskilles uendret i nyrene. Kodein metaboliseres til den aktive metabolitten morfin via enzymet CYP2D6. CYP2D6 er gjenstand for genetisk polymorfisme, 7-10% av den norske befolkning har mutasjoner i genet som gjør at dette enzymet er inaktivt. Noen få prosent har ekstra kopier av genet, noe som gir svært høy enzymaktivitet (4).

Opiater og opioider virker ved å være agonister på opioidreseptorer i CNS og på perifere nerveterminaler. Kodein har 200-300 ganger lavere affinitet enn morfin til den reseptoren som som medierer mesteparten av den analgetiske effekten av opiater/opioider. Dermed vil den kodeinkonsentrasjonen som oppnåes ved terapeutisk bruk være for lav til å gi smertelindrende effekt. Flere studier har vist at individer med lav CYP2D6-aktivitet ikke oppnår analgetisk effekt av kodein (4). Det er også vist sammenheng mellom plasmanivå av morfin og dets metabolitter og nivå av analgesi, og man kan derfor med rimelig grad av sikkerhet anta at kodeins analgetiske effekt skyldes omdannelsen til morfin, og at denne igjen er avhengig av CYP2D6-aktivitet. Morfin er det mest veldokumenterte opiatet når det gjelder bruk under svangerskap. Det er ikke funnet dokumentasjon som tilsier at morfin har teratogene effekter ved bruk i tidlig svangerskap. Morfin har i seg selv en halveringstid på 1-7 timer , og har en aktiv metabolitt, morfin-6-glukuronid (M6G), med en halveringstid på 4 +/- 1,5 timer. Enkelte studier har tydet på at halveringstiden er noe lavere hos gravide. Imidlertid er eliminasjonen av morfin sterkt forlenget i nyfødtperioden (5).

En rekke legemidler er potente hemmere av CYP2D6, bl.a. de selektive serotoninreopptakshemmerne fluoksetin og paroxetin, røykeavvenningspreparatet bupropion og enkelte antipsykotika. Pasienter som bruker ett eller flere av disse medikamentene vil dermed få liten eller ingen effekt av kodein. Det ser også ut til at kodein i kombinasjon med paracetamol er lite effektivt som analgetikum, terapigevinsten ved å legge kodein til paracetamol er liten og forbigående (4).

Ved bruk hos gravide, vil man i hovedsak komme opp i samme problemstillingen som ved bruk av morfin, bl.a. også fordi morfin er den aktive metabolitten av kodein. Man har i enkelte studier påvist et noe høyere antall misdannelser blant barn som har vært utsatt for kodein i første trimester enn forventet, men man har bl.a. ikke kunnet utelukke andre årsaker, som f.eks. indikasjonen kodein ble skrevet ut på til mor, kan ha vært avgjørende for denne forskjellen (2). Som for morfin (5), gjelder for kodein at det hos nyfødte, bl.a. pga umodne enzymsystemer, er påvist betydelig lengre halveringstid sammenlignet med hos voksne. Nyfødte kan dermed lett akkumulere stoffet, og dette kan gi betydelig respirasjonsdepresjon (6). Ved langvarig bruk og bruk sent i svangerskapet må man også være oppmerksom på abstinensproblemer hos den nyfødte. Dette kan forekomme selv i tilfeller der mor ikke har brukt doser tilstrekkelig til å oppleve dette selv (3). I tredje trimester bør man derfor utvise forsiktighet også ved bruk av kodein. 

Konklusjon
Bruk av kombinasjonen kodein og paracetamol hos gravide regnes som trygt under svangerskapet. Imidlertid er dette vist å gi en lite effektiv analgesi generelt, og hos 7-10% av befolkningen vil ikke kodein kunne omdannes til den analgetisk aktive metabolitten morfin. Denne delen av metabolismen er også påvirkbar av en rekke medikamenter, bl.a. selektive serotoninreopptakshemmere. Disse forholdene gjør denne form for behandling lite forutsigbar, og man har ingen gevinst av dette i forhold til å gi paracetamol som grunnbehandling, og deretter titrere seg opp til ønsket analgetisk effekt med morfin eller ketobemidon, noe man har god anledning til hos inneliggende pasienter. Kodein har, i likhet med mange andre opiater, økt halveringstid hos nyfødte, og vil derfor kunne akkumuleres og gi bl.a. respirasjonsdepresjon ved utstrakt bruk hos mor sent i svangerskapet. Også abstinensproblematikk hos den nyfødte gir grunn til å utvise forsiktighet.