RELIS har mottatt flere henvendelser om vannlatingsforstyrrelser ved bruk av antipsykotika og antidepressiva. Vi har her gjort en kort oppsummering av de fysiologiske prosessene ved urininkontinens, samt dagens kunnskap om problemstillingen relatert til de aktuelle legemiddelgruppene.

FYSIOLOGISKE FORHOLD VED LAGRING AV URIN OG VANNLATING
Nyrene produserer urin kontinuerlig, mens vannlating skjer et varierende antall ganger i løpet av døgnet. Vannlating skjer som følge av parasympatisk mediert kontraksjon av glatte muskelceller (detrusormuskelen) som omslutter blæren og sympatisk mediert relaksasjon av sfinktermuskelen ved blærens utløp. Prosessene er sentralnervøst koordinert. De glatte muskelcellene i blæreveggen kan strekkes inntil en viss lengde uten at muskelspenningen øker vesentlig, men når urinmengden i blæren overstiger et visst volum sender strekkfølsomme celler i blæreveggen impulser til ryggmargen og påvirker aktiviteten i parasympatiske fibre i detrusormuskelen slik at kontraksjon utløses. Kontraksjonen åpner lukkemusklene ved blærens utløp slik at urin kan strømme ut. Økt parasympatisk (kolinerg) aktivitet gir blærekontraksjon, mens redusert sympatisk aktivitet (alfa1-adrenerg) blokkering relakserer sfinktermuskelen. En ytre ringmuskel lengre ned i urinrøret er viljestyrt og kan hindre tømming av blæren, selv når den autonome kontrollen forsøker å få i stand vannlating. Viljestyrt undertrykking av vannlating fungerer bare opp til et visst fyllingsnivå av blæren. Forstyrrelser i blærens lagringsfunksjon kan medføre urininkontinens. Dette kan forekomme i flere ulike former, for eksempel stressinkontinens, urgeinkontinens, overløpsinkontinens, eller en kombinasjon av disse. De fysiologiske mekanismene som regulerer lagring av urin og vannlating på sentralnervøst nivå er ikke fullstendig kjent. Flere transmittorsubstanser antas å være involvert, blant annet dopamin, serotonin og endorfiner (1,2).

LEGEMIDDELINDUSERT URININKONTINENS
Det er foreslått at både sentral dopaminblokade og perifer alfa-adrenerg blokade assosiert med uretral relaksasjon er involvert i utviklingen av legemiddelassosiert urininkontinens. Stressinkontinens er den vanligste formen for inkontinens og er assosiert med svekket sfinktermuskel. Mulige mekanismer for legemiddelindusert stressinkontinens er antagonisme av alfa1- eller kolinerge reseptorer. Urgeinkontinens karakteriseres av ufrivillige kontraksjoner av detrusormuskelen. Legemidler som gir denne typen inkontinens antas å hemme lagring av urin i blæren ved å antagonisere beta3-adrenerge reseptorer (stimulering av beta3-reseptorer i detrusor fremmer også urinlagring) eller ved å virke som agonister på kolinerge reseptorer. Overløpsinkontinens rammer først og fremst menn, og er paradoksalt nok assosiert med en overfylling av urinblæren på grunn av tømmingsproblemer. Dette kan skyldes svekket detrusormuskel eller avløpshinder, for eksempel ved prostatahypertrofi. Lekkasje oppstår når blæren fylles over et visst nivå, og kan være assosiert med legemidler med antikolinerge effekter (1).

Det man vet om legemidlers effekter på blærefunksjon og vannlating er knyttet til efferente mekanismer perifert (lokalt i urinveiene), og kunnskapen om legemidlers sentrale effekter på disse prosessene er begrenset (1).

ANTIPSYKOTIKA
Tolkningen av data vedrørende en mulig sammenheng mellom urininkontinens og bruk av antipsykotika kompliseres ved at psykose i seg selv er assosiert med urininkontinens. En kilde angir insidensen av urininkontinens hos psykotiske pasienter til 5 – 11 % (3). Det synes imidlertid ikke å være endelig avklart om dette skyldes sykdommen i seg selv eller legemiddelbehandlingen (4).

Substanser med uttalt antikolinerg effekt, som typiske antipsykotika, kan gi urinretensjon, inkontinens og dysuri, men slike symptomer er også rapportert for nyere, atypiske antipsykotika (5).

Nyere, atypiske antipsykotika
Klozapin har høy affinitet for og virker antagonistisk på kolinerge (muskarine) og alfa1-adrenerge reseptorer. Dette kan være bakgrunnen for at urininkontinens er observert hos inntil 44 % av pasientene i flere studier med klozapin (1,6). I en studie av risperidon utviklet 28 % av pasientene ulik grad av urininkontinens under behandlingen, mens 13 % hadde rapportert slike plager før behandlingsstart (1). Urinretensjon nevnes også som bivirkning i preparatomtalen for Risperdal (7). For olanzapin er urininkontinens beskrevet i kasuistikker (1), og preparatomtalen angir svekket urinstrøm som en bivirkning med ukjent insidens (8). Aripiprazol har tidligere vært foreslått som alternativ ved mistanke om legemiddelindusert urininkontinens ved bruk av andre antipsykotika (9). Aripiprazol har vist varierende grad av affinitet til alfa1-adrenerge reseptorer in vitro, men ingen nevneverdig affinitet til muskarinreseptorer. Preparatomtalen angir at urininkontinens og urinretensjon er rapportert etter markedsføring (10).

Amisulprid er en ren dopamin2- og dopamin3-reseptorantagonist uten affinitet verken for kolinerge, alfa-adrenerge, serotonerge eller histaminerge reseptorer (11). Urininkontinens er ikke nevnt som kjent bivirkning i norsk preparatomtale, andre legemiddelmonografier eller oppslagsverk for bivirkninger (9), men en nylig publisert kasuistikk beskriver urininkontinens hos en ung kvinne etter 6 ukers behandling med amisulprid (4).

Det foreligger ikke tilstrekkelig data til å skille mellom ulike antipsykotika når det gjelder forekomst av urininkontinens.

ANTIDEPRESSIVA
De fleste antidepressiva hemmer nevronalt noradrenalin- og/eller serotoninopptak, men flere og da spesielt trisykliske antidepressiva hemmer også adrenerge, kolinerge og histaminerge reseptorer (1).

Trisykliske antidepressiva kan via antikolinerge effekter gi urinretensjon, og trisykliske antidepressiva har vært angitt som et behandlingsalternativ ved urgeinkontinens. Når det gjelder SSRI er det gjort en større retrospektiv studie som undersøkte sammenhengen mellom bruk av SSRI og forekomst av urininkontinens. Forfatterne identifiserte 13 531 førstegangsbrukere av et SSRI i et totalt materiale på 450 000 pasienter. Bruk av SSRI ga en insidens for urininkontinens på 1,75 (95 % KI: 1,56-1,97) sammenlignet med ikke-eksponerte pasienter, og var assosiert med 14 ekstra tilfeller av urininkontinens per 1000 behandlede pasienter per år. Etter justering for komorbiditet og komedikasjon var den relative risikoen for urininkontinens ved bruk av SSRI på 1,61 (95 % KI: 1,42-1,82). Sertralin var det SSRIet som hadde høyest insidens av urininkontinens (1). Det trengs imidlertid flere studier for å se om det er bruk av SSRI i seg selv som forårsaker urininkontinens, eller om funnene er relatert til konfunderende faktorer assosiert med SSRI-bruk (1).

Budskap
• det er sannsynlig at urininkontinens er en klasseeffekt for antipsykotiske legemidler
• ulike effekter på lagring av urin og vannlatingsforstyrrelser er rapportert for forskjellige antidepressiva
• det er ofte uklart i hvilken grad urininkontinens kan relateres til legemiddelbruken eller tilskrives pasientens grunnlidelse