Spørsmål
En pasient med kronisk lymfatisk leukemi behandles med Glivec (imatinib). Han har også forhøyede kolesterolverdier og raskt progredierende koronarsykdom. Leukemien er i remisjon og den langsiktige prognosen er god, og på grunn av koronarsykdommen er det nå aktuelt å starte opp med statinbehandling. Legen spør om dette er det mulig, og om det eventuelt er forskjeller mellom statinene.

Svar
Imatinib er en protein-tyrosinkinaseinhibitor, som hemmer proliferasjon og induserer apoptose av leukemiceller. Imatinib metaboliseres hovedsakelig av CYP3A4, og er også en hemmer av dette enzymet. Dette gir et potensial for interaksjoner med andre legemidler som metaboliseres av CYP3A4 (1). Flere av HMG-CoA-reduktasehemmerne (statinene) på markedet metaboliseres av CYP3A4. Hemming av enzymet kan føre til økt plasmakonsentrasjon av statin. Risikoen for statinrelaterte myalgier, alvorligere myopatier samt rabdomyolyse øker med økende plasmakonsentrasjon (2).

Statiner som er substrater for CYP3A4
I følge et oppslagsverk for legemiddelinteraksjoner metaboliseres atorvastatin, lovastatin og simvastatin av CYP3A4 (3). En interaksjonsdatabase angir at samtidig bruk av imiatinib og simvastatin kan øke plasmakonsentrasjonen av simvastatin, og anbefaler ved bruk av en slik kombinasjon monitorering av pasienten med tanke på myopati/rabdomyolyse. Denne kilden nevner ingen interaksjoner mellom imatinib og atorvastatin eller lovastatin (4). I en studie på 20 pasienter med kronisk myelogen leukemi førte imatinib 400 mg per dag til en signifikant 2-3 ganger økning i eksponeringen for simvastatin (basert på Cmax og AUC), og forfatterne anbefaler forsiktighet ved samtidig bruk av imatinib og simvastatin (5). Søk i PubMed på kombinasjon av “imatinib” og de andre statinene ga ingen relevante treff.

Statiner som ikke er substrater for CYP3A4
Pravastatin metaboliseres i følge preparatomtalen ikke via CYP-systemet. Utskillelse skjer dels (20 %) renalt, dels (70 %) via feces (biliær sekresjon), og pravastatin kan følgelig brukes samtidig med CYP3A4-substrater eller -hemmere uten risiko for interaksjoner på metabolismenivå (6). Pravastatin har vært tilgjengelig på det norske markedet siden 1993 og er således et velkjent legemiddel. Fluvastatin har vært på markedet siden 1996. Dette statinet metaboliseres av CYP2C9 (7). Det finnes imidlertid data som indikerer at imatinib også kan hemme CYP2C9, og interaksjon mellom imatinib og fluvastatin derfor ikke kan utelukkes (5). Rosuvastatin fikk markedsføringstillatelse i Norge i september 2009. Rosuvastatin har i følge preparatomtalen lav affinitet for CYP-enzymer, og i den grad disse er involvert er CYP2C9 det viktigste enzymet mens 2C19, 3A4 og 2D6 er involvert i mindre grad (8).

Potensielle bivirkninger ved samtidig bruk av imatinib og statiner
Ulike gastrointestinale bivirkninger som kvalme, brekninger, diaré, abdominalt ubehag og smerter er kjent både ved bruk av imatinib og ved bruk av statiner. Økning i leverenzymer er også sett både med imatinib og med statiner. Ved samtidig bruk av legemidler med delvis sammenfallende bivirkningsprofil kan det være grunn til å være ekstra oppmerksom på forekomst av bivirkninger. Generelt anbefales at leverfunksjonsprøver tas før oppstart av statinbehandling.

Bivirkningsprofilen til et legemiddel endres ofte fra markedsføringstidspunktet og fremover i tid, etter hvert som legemidlet tas i bruk av større populasjoner og gjerne på et mer heterogent pasientmateriale enn tilfellet var i de kliniske studiene. Slik sett kan legemidler som har vært en stund på markedet være å foretrekke fremfor nye preparater.

Konklusjon
Imatinib hemmer CYP3A4, som er det viktigste enzymet involvert i metabolismen av atorvastatin, lovastatin og simvastatin. Imatinib hemmer muligens også CYP2C9, som fluvastatin metaboliseres via. Bruk av imatinib sammen med disse statinene kan føre til økte plasmakonsentrasjoner av statinene og dermed økt risiko for statin-relaterte bivirkninger som myopatier og rabdomyolyse. Pravastatin og rosuvastatin er ikke substrater for CYP3A4 og interaksjonspotensialet ved samtidig bruk av imatinib og disse statinene anses som lite.