Spørsmål

RELIS får av og til spørsmål om metylfenidat (Ritalin®) og dekstroamfetamin (Dexedrine®) er levertoksiske og om det eventuelt er forskjeller som tilsier at det ene bør foretrekkes fremfor det andre hos pasienter med kjent leversykdom, f.eks. hepatitt C.

Svar

Generelt

Legemidler kan gi forskjellige typer leverpåvirkning (1,2). Alvorlighetsgrad kan variere fra mindre endringer i leverfunksjonsprøver til fullt utviklet leverskade, i lettere tilfeller er det ikke alltid nødvendig å seponere legemidlet. Slike reaksjoner kan være doseavhengige, f.eks. paracetamol overdoser, og doseuavhengige. Sistnevnte er en sjelden komplikasjon ved terapeutisk bruk. Ofte kan legemidler som omsettes via cytokrom P450-systemet være involvert ved at hepatocyttene utsettes for reaktive metabolitter som dannes av P450-enzymene, mer sjelden er det legemidler som metaboliseres ved f.eks. glukuronidering. Andre faktorer som spiller inn er blant annet lever- og nyrefunksjon og samtidig bruk av flere legemidler. Noen ganger tyder sykdomsbildet på at det ligger en hypersensitivitetsreaksjon til grunn.

Mandell (3) nevner at ved kronisk hepatitt C vil leverenzymet alanin aminotransferase (ALAT) fluktuere og ikke nødvendigvis synkront med symptomer, det kan derfor ikke utelukkes at ev. stigning i ALAT skyldes naturlige svingninger i sykdomsforløpet og ikke legemidlet. I aktuelle tilfeller kan dette bare verifiseres ved reeksponering.

Metylfenidat

Biotilgjengelighet av metylfenidat er lav og svært variabel (10.5-52.5 %) og uavhengig av matinntak (4). Det absorberes raskt og nærmest fullstendig etter oral administrasjon, men har lav biotilgjengelighet på grunn av en omfattende første-passasje metabolisme. Konsentrasjonen i plasma er lav med doser under 20 mg, konsentrasjonen i hjerne er høyere enn i plasma. Hovedmetabolitten er ritalinsyre (60-80 %). Resten oksideres til oksometylfenidat og p-hydroksymetylfenidat. Man tror sistnevnte metabolitt kan ha signifikant farmakologisk aktivitet, men dette er ikke verifisert. En time etter oralt inntak er mesteparten av det som sirkulerer ritalinsyre. Ved langtidsbruk kan denne metabolitten akkumulere.

Levertoksisitet er en sjelden bivirkning av metylfenidat (5,6). Det er publisert to kasuistikker, en dreide seg om intravenøst misbruk som førte til markert økning av bilirubin, ASAT og ALAT hos en 19 år gammel sort kvinne. Denne ble verifisert ved reeksponering, og indikerer at metylfenidat kan være levertoksisk i høye doser gitt intravenøst (publisert i 1984).

En annen publisert kasuistikk (fra 1972) gjaldt en 67 år gammel kvinnelig slagpasient som hadde tatt 10 mg x 2 og der man fant forhøyet ASAT, ALAT og alkaliske fosfataser. Også denne ble verifisert med reeksponering.

Amfetamin/dekstroamfetamin

Dekstroamfetamin absorberes raskt og distribueres i utstrakt grad til de fleste vev med høye konsentrasjoner i hjerne og cerebrospinalvæsken (4). Dette gir lav plasmakonsentrasjon. Amfetamin/dekstroamfetamin metaboliseres over forskjellige baner inkludert p-hydroksylering av den aromatiske ringen, N-hydroksylering, deaminering og konjugering i lever. En betydelig del skilles også ut uforandret i urin (5-30%, noe avhengig av urin-pH).

Det er ikke dokumentert levertoksisitet på amfetamin/dekstroamfetamin i terapeutiske doser (5,7).

Verken metylfenidat eller amfetamin/dekstroamfetamin er altså spesielt levertoksiske i terapeutiske doser. WHOs bivirkningsdatabase inneholder fire ganger så mange rapporter på metylfenidat som på amfetamin/dekstroamfetamin (8). Dette er imidlertid rådata fra forskjellige land som blant annet ikke er analysert på signalstyrke eller vurdert i forhold til forbruk.

Pemolin og metamfetamin

Et annet stoff som har vært benyttet, spesielt hos ADHD-pasienter med samtidig rusmiddelmisbruk, er pemolin. For dette foreligger overbevisende dokumentasjon på levertoksisitet (9). Videre foreligger flere rapporter på levertoksisitet etter bruk av ‘Ecstasy’ (metamfetamin) og andre amfetaminderivater, men da dreier det seg ofte om intoksikasjoner (10). Det er imidlertid ikke holdepunkter for at det vil være kryssreaksjon mellom stoffene, selv ikke for de som har lignende kjemisk grunnstruktur. Amfetamin og metylfenidat har ulik struktur (2).

Vurdering og konklusjon

Hverken metylfenidat eller amfetamin/dekstroamfetamin er spesielt levertoksiske i terapeutiske doser. Det er ikke kjent kryssreaksjon mellom stoffene som også kjemisk er ulike. Det bør også nevnes at observert stigning i leverenzymet ALAT kan skyldes naturlig fluktuasjon i sykdomsforløp og ikke legemidlet. På bakgrunn av foreliggende dokumentasjon konkluderer vi med at leversykdom ikke utgjør noen kontraindikasjon mot terapeutisk bruk av amfetamin/dekstroamfetamin eller metylfenidat.