I USA ble vortioksetin godkjent 30. september 2013 (1). I EU ble det godkjent 18. desember 2013, men har ikke vært markedsført i Norge før høsten 2014. Vortioksetin er indisert for behandling av depressive episoder hos voksne i doser på 5, 10 og 20 mg gitt en gang daglig (2). Det er også publisert studier av vortioksetin på generalisert angstlidelse og nedsatt kognitiv funksjon, men ettersom dette ikke er godkjente indikasjoner er ikke disse studiene vurdert her. Det er likevel åpenbart at produsenten jobber for å få godkjent nye indikasjoner.

Vortioksetin markedsføres som en ny klasse antidepressiva, med en såkalt multimodal effekt. Vortioksetin har en kombinert effekt på flere ulike serotoninreseptorer i tillegg til serotonintransportøren. Det er vist in vitro at vortioksetin virker som antagonist på serotoninreseptorene 5-HT3, 5-HT7 og 5-HT1D, som agonist på 5-HT1A og som partiell agonist på 5-HT1B, i tillegg til hemming av serotonin-reopptak (2, 3). Det finnes ikke klinisk dokumentasjon på at en slik reseptorprofil har kliniske fordeler sammenlignet med andre antidepressiva.

Effektstudier

Effekten av vortioksetin er undersøkt i flere kliniske studier. I denne gjennomgangen er kun studier publisert i fagfellevurderte tidsskrift tatt med. Studiene ble identifisert ved søk i Embase og Medline. Det er publisert seks randomiserte, placebokontrollerte dobbeltblindede studier på effekt mot depresjon hos voksne (4-9), og en studie som har undersøkt effekten på eldre pasienter (>65 år) (10). Alle disse syv randomiserte, placebokontrollerte studiene beskriver korttidsbehandling i seks-åtte uker. En studie undersøkte effekt på forebygging av tilbakefall i 24-64 uker hos pasienter som i utgangspunktet hadde effekt av vortioksetin (11). I tillegg er det publisert en 52 ukers studie som beskriver vedlikeholdsbehandling. Studien var åpen og uten kontrollgruppe (12).

En av de syv placebokontrollerte korttidsstudiene hadde en referansegruppe som benyttet 225 mg venlafaksin (7), mens fire hadde 60 mg duloksetin i en referansegruppe (4, 5, 9, 10). Disse studiene er ikke designet for å kunne sammenligne effekten mellom vortioksetin og venlafaksin/duloksetin, men det forventes at både referansemidlet og vortioksetin skal ha en signifikant bedre effekt enn placebo.

Doseringsspennet i studiene er stort, og det ble benyttet døgndoser på 1, 2,5, 5, 10, 15 og 20 mg i de ulike studiene. Fire av studiene fant signifikant bedre effekt av vortioksetin i alle inkluderte doser (1, 5, 10, 15 og 20 mg) sammenlignet med placebo (7-10). En studie var positiv for 5 og 10 mg, men ikke 2,5 mg vortioksetin (4), mens to studier var negative for begge inkluderte doser vortioksetin (2,5 og 5 mg) (5, 6).

Alle studiene med unntak av en (10) benyttet endring i Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale (MADRS) som endepunkt. Det kan scores 0-60 poeng på skalaen. Vanligvis klassifiseres depresjon etter følgende skala: 0-12: ingen depresjon, 13-19: Lett depresjon, 20-34: Moderat depresjon og ≥35: Alvorlig depresjon (13). Inklusjonskriteriene i de ulike studiene var MADRS-score på henholdsvis minst 22 (5), 26 (4, 8-10) eller 30 (6, 7). I studiene hadde placebogruppen en nedgang i MADRS-score på 10,5 – 15,9 poeng (4-9). Tilleggseffekten av vortioksetin sammenlignet med placebo i de studiene med signifikant forskjell varierte mellom 2,5 og 7,2 poeng på MADRS-skalaen (4, 7-10). I alle studiene med aktiv referanse var nedgangen i MADRS-score større i referansegruppen (venlafaksin eller duloksetin) enn i vortioksetingruppen (uansett dose). Tilleggseffekten sammenlignet med vortioksetin i disse studiene var 0,5 – 2,1 poeng for venlafaksin (7), og 0,4 – 4,0 poeng for duloksetin (4, 5, 9). Disse forskjellene er ikke vurdert statistisk, og studiene er heller ikke designet for å vise en forskjell mellom disse gruppene. I en av studiene var ingen av gruppene med vortioksetin (2,5 og 5 mg) statistisk signifikant forskjellig fra placebo, mens referansegruppen som mottok 60 mg duloksetin hadde signifikant bedre effekt enn placebo (5).

Studien på eldre pasienter hadde endring i Hamilton Rating Scale for Depression (HAM-D24) som primærendepunkt. De fant en signifikant større nedgang i HAM-D24-score etter åtte uker med 5 mg vortioksetin en gang daglig sammenlignet med placebo (-13,7 vs. -10,3). Referansegruppen som fikk duloksetin 60 mg en gang daglig hadde en endring på -15,8, som også var signifikant bedre enn placebo (10).

Behandlingslengde

Medikamentell behandling av depresjon er i praksis langtidsbehandling. Nasjonale retningslinjer for diagnostisering og behandling av voksne med depresjon i primær- og spesialisthelsetjenesten anbefaler at behandlingen fortsetter minst seks måneder etter remisjon, og at videre behov for behandling vurderes etter dette (14). På bakgrunn av dette er det bemerkelsesverdig at de fleste studiene kun beskriver seks-åtte ukers behandling. Så kort behandling er ikke anbefalt, og også i den godkjente norske preparatomtalen (SPC) til Brintellix er det understreket at behandlingen bør fortsette i minst seks måneder etter bedring (2). Dette til tross for at dokumentasjonen i all hovedsak er på bruk i inntil to måneder.

Den eneste kontrollerte langtidsstudien har fulgt 396 pasienter i 24-64 uker. Studien inkluderte kun pasienter med depresjon som gikk i remisjon i løpet av en 12 ukers åpen behandlingsperiode med 5-10 mg vortioksetin. Det ble inkludert 639 pasienter i denne åpne delen av studien, men bare 396 (62%) gikk videre til den placebokontrollerte delen av studien. Av disse ble 204 randomisert til vortioksetin og 192 til placebo. Studiedesignet selekterer pasienter som responderer på og tolererer vortioksetin. Bare 229 fullførte hele studieperioden som planlagt, 125 på vortioksetin og 104 på placebo. Det var signifikant flere pasienter som fikk tilbakefall i placebogruppen sammenlignet med vortioksetingruppen (26% vs. 13%) i løpet av de første 24 ukene (11).

I en åpen videreføring av en tidligere studie (4) ble 535 pasienter inkludert for behandling med 2,5, 5 eller 10 mg vortioksetin en gang daglig i 52 uker. 207 pasienter trakk seg i løpet av studien, slik at 328 (61%) fullførte studien. Det var ingen kontrollgruppe, og studien er derfor ikke egnet til å vurdere effekten av behandlingen (12).

Bivirkninger og sikkerhet

Det finnes data fra over 4000 pasienter i de omtalte studiene. I tillegg finnes det flere andre kliniske studier der resultatene bare er presentert som postere eller ikke er publisert i det hele tatt (15, 16). De vanligste bivirkningene i disse studiene var kvalme, oppkast og forstoppelse. Kvalme er hyppigst forekommende, og virker å være doseavhengig (15). For øvrig virker vortioksetin å være relativt godt tolerert ved behandling i 6-8 uker. En sammenstilling av de seks omtalte studiene på voksne, med tillegg av tre studier kun presentert som postere fant at gjennomsnittlig andel som sluttet med vortioksetin på grunn av bivirkninger var 5,0% ved 5 mg en gang daglig, 6,2% ved 10 mg en gang daglig og 8,4% ved 20 mg en gang daglig sammenlignet med 3,7% i placebogruppene. I gruppene som fikk 225 mg venlafaksin en gang daglig og 60 mg duloksetin en gang daglig i disse studiene var det henholdsvis 14,0% og 8,7% som sluttet på grunn av bivirkninger (15).

I studien som er gjennomført blant eldre (over 65 år) mottok 453 pasienter enten 5 mg vortioksetin en gang daglig, 60 mg duloksetin en gang daglig eller placebo. Her er det altså gitt laveste markedsførte dose vortioksetin. Bivirkningsprofilen hos den eldre populasjonen virker ikke å skille seg fra den hos yngre. Det var flere bivirkninger i duloksetin-gruppen, men forskjellen var ikke statistisk signifikant verken sammenlignet med placebo eller vortioksetin (10).

Som nevnt er langtidsbruk dårlig studert. I den placebokontrollerte langtidsstudien var det ingen forskjell i totale bivirkninger mellom gruppene, men det var signifikant flere i vortioksetingruppen som rapporterte kvalme, 8,8% mot 3,1% i placebogruppen. Det er interessant at det var flere rapporterte bivirkninger i den 12-ukers åpne perioden der alle fikk vortioksetin. Her rapporterte 26% kvalme (11). Dette kan være et uttrykk for at de som tolererte vortioksetin dårlig ikke ble med over i den placebokontrollerte delen av studien, og at studien dermed selekterer pasienter som tolererer vortioksetin godt.

Den andre studien av langtidsbehandling var åpen og uten kontrollgruppe. Her ble 535 pasienter fulgt i inntil 52 uker etter å ha fullført en 8-ukers randomisert placebokontrollert studie. Kun 328 (61%) fullførte hele studieperioden. Det ble rapportert totalt 18 alvorlige bivirkninger, derav fem som ble klassifisert som suicidale handlinger eller selvskading. Ingen av disse hendelsene resulterte i dødsfall (12).

I sum foreligger det lite informasjon om bivirkninger ved bruk av vortioksetin ut over 6-8 uker. Ut fra tidligere erfaringer vet vi at mange bivirkninger ofte avdekkes først etter at preparatet har vært på markedet i flere år (17). Når det gjelder effekt på for eksempel selvmord, som har vært omstridt for andre antidepressiva, så vet vi per i dag lite eller ingenting for vortioksetin.

I den godkjente, norske produktomtalen (SPC) til Brintellix er det angitt at behandlingen kan avsluttes uten gradvis reduksjon av dosen (2). Resultater fra kliniske studier er noe motstridende angående dette, der enkelte studier har vist at det ikke er vanlig med seponeringssymptomer, mens andre studier har rapportert symptomer som hodepine og muskelspenninger (15).

Farmakokinetikk og interaksjoner

Vortioksetin har 75% biotilgjengelighet uavhengig av matinntak. Maksimal serumkonsentrasjon oppnås etter 7-11 timer (2, 18). Vortioksetin metaboliseres via en rekke CYP450- enzymer. Den inaktive hovedmetabolitten dannes via CYP2D6, men CYP3A4/5, CYP2C9, CYP2C19, CYP2A6, CYP2C8 og CYP2B6 er også involvert i nedbrytningen. Vortioksetin er ikke funnet å hemme CYP-enzymer in vitro, og er heller ikke et godt substrat for P-glykoprotein (P-gp). I kliniske forsøk ga samtidig administrasjon av bupropion (CYP2D6-hemmer) økt serumkonsentrasjon av vortioksetin, mens samtidig bruk av rifampicin (CYP-induktor) ga redusert serumkonsentrasjon av vortioksetin (18).

Eldre pasienter får høyere serumkonsentrasjon enn unge voksne på samme dose. Eldre (over 65 år) skal starte med 5 mg, og bør ikke bruke høyere dose enn 10 mg daglig. Det er mangelfull dokumentasjon på bruk til pasienter med nedsatt nyre- eller leverfunksjon, og SPC anbefaler forsiktighet til disse (2). En rasjonell tilnærming vil være å bruke samme reduserte dose som anbefalt til eldre dersom det er aktuelt å behandle pasienter med med nedsatt nyre- eller leverfunksjon med vortioksetin.

Plass i behandlingen

Den godkjente indikasjonen for vortioksetin gir ingen begrensninger for bruk ved depresjon. På grunn av manglende forhåndsgodkjenning for refusjon vil trolig omfanget av bruken begrense seg selv. Brintellix har per oktober 2014 en kostnad for tre måneders bruk (98 tabletter) på kr. 1516,- for 10 mg og kr. 2991,- for 20 mg tabletter. Til sammenligning er trinnpris for escitalopram kr. 128,- (10 mg) og kr. 224,- (20 mg), sertralin kr. 197,- (50 mg) og kr. 314,- (100 mg) og venlafaksin kr. 161,- (75 mg) og kr. 278,- (150 mg). Brintellix er altså omtrent 10 ganger dyrere enn de mest brukte antidepressiva per i dag. Effekten av vortioksetin er ikke sammenlignet med disse midlene. Resultatene fra studier med aktiv kontroll (venlafaksin og duloksetin) kan tyde på at vortioksetin har lavere effekt enn andre antidepressiva, uten at det er grunnlag for å fastslå dette. Dokumentasjonen for at vortioksetins multimodale reseptorprofil skal ha kliniske fordeler sammenlignet med andre antidepressiva er ikke tilstrekkelig til å konkludere med at vortioksetin tilfører noe nytt. På bakgrunn av den dokumentasjonen som foreligger per i dag kan ikke vortioksetin anbefales brukt.

Konklusjon

Vortioksetin har vist effekt mot depresjon i studier på seks-åtte uker, men effekten virker å være beskjeden. Det er ikke dokumentert at vortioksetin har like god eller bedre effekt enn andre antidepressiva på markedet. Studier tyder på at vortioksetin har relativt lite bivirkninger sammenlignet med andre antidepressiva, men disse dataene stammer i hovedsak fra studier med kort varighet. Dokumentasjonen for effekt, bivirkninger og sikkerhet ved langtidsbruk er mangelfull.

(Oppdatert: 19.12.2014)