Spørsmål
Ung kvinne med familiær hyperkolesterolemi. Bruker Zocor (simvastatin) 20 mg daglig. Opplever i perioder depresjon og mareritt. Ingen tidligere psykisk ustabilitet. Lege spør om det er kjent sammenheng mellom simvastatin og depresjon.

Svar
Kolesterolsenkende midler av typen HMG-CoA-reduktasehemmere (statiner) kan gi psykiske symptomer som søvnforstyrrelser, depresjon og hukommelsestap (1,2). I 2008 startet den europeiske legemiddelmyndigheten, EMA, en gjennomgang av visse mistenkte statinbivirkninger. Etter et møte i november 2009 konkluderte EMA som følger: The Pharmacovigilance Working Party (PhVWP) har gjennomgått alle HGM-CoA-reduktasehemmere (statiner) på bakgrunn av publiserte rapporter som antyder en mulig assosiasjon mellom statin og søvnforstyrrelser, hukommelsestap, seksuell dysfunksjon, depresjon, interstitiell lungesykdom og urineringsproblemer. PhVWP har gjennomgått bivirkningsrapporter, data fra kliniske utprøvninger og litteratur. Kliniske utprøvninger ga dokumentasjon for at antall tilfeller av søvnforstyrrelser og hukommelsestap var høyere i statingruppen enn i placebogruppen. Spontantrapporterte bivirkninger som omfattet tilfeller med sammenfall i tid, at bivirkningen forsvant ved seponering, at den kom igjen ved ny oppstart, ga ytterligere støtte for en kausal sammenheng mellom søvnforstyrrelser (søvnløshet, mareritt) og hukommelsestap og bruk av et statin. Spontanrapporterte bivirkninger viste også at statiner kan være assosiert med seksuell dysfunksjon, depresjon og interstitiell lungesykdom. PhVWP noterte seg at omfanget av dokumentasjon varierte fra et statin til et annet, men mener det ikke er robust dokumentasjon for å si at et statin gir lavere risiko enn et annet (2).

Flere rapporterer at det sammen med søvnforstyrrelser forekommer lignende symptomer som irritabilitet, angst, depresjon eller redusert arbeidskapasitet (3). Flere rapporterer dessuten at det kan være forskjell mellom ulike statiner og at det hos enkelte synes knyttet til om statinet er fettløselig eller ikke. Pravastatin (Pravachol), som ikke er fettløselig, synes å tolereres bedre. Men det er også rapporter på depressive symptomer hos pasienter som har brukt pravastatin (4).

I 1997 presenterte Statens legemiddelverk data fra norsk og internasjonal bivirkningsrapportering med vekt på psykiske reaksjoner (5). Av innrapporterte bivirkninger til det norske spontanrapporteringssystemet mistenkt forårsaket av et statin, utgjorde psykiske reaksjoner 15 %. I hovedsak dreide dette seg om aggressivitet, nervøsitet, depresjon, angst, søvnforstyrrelser og impotens.

En gjennomgang av spontanrapporterte bivirkninger til myndighetene i New Zealand og den internasjonale bivirkningsdatabasen til Verdens helseorganisasjon støtter tidligere påviste sammenhenger mellom depresjon, hukommelsestap, forvirring og aggresivitet (6).

En gjennomgang av spontanrapporterte bivirkninger til den italienske databasen konkluderte med at antall rapporterte psykiatriske bivirkninger var få, men at sammenhengen med søvnforstyrrelser var statistisk signifikant (7). Øvrige hyppig meldte var agitasjon, forvirring og hallusinasjoner.

Golomb er en amerikansk forsker som har interessert seg mye for bivirkninger av statiner (1). Hun har også gjort en større observasjonsstudie der pasienter har kunnet melde bivirkninger på en nettside. Noen pasienter reagerer med humørforandringer på statiner. Dette omfatter redusert sosialt engasjement og lavere aktivitetsnivå. Noen rapporterer depresjon, men Golomb mener det per i dag ikke er godt dokumentert om disse effektene er vanligere hos pasienter som tar statin enn de som ikke gjør det. Men hun erkjenner at det hos noen er en bekreftet sammenheng fordi de blir bedre ved seponering og verre igjen ved ny oppstart. Det er også mulig at lavere kolesterol kan ha motsatt effekt på humøret (oppstemthet), men det er ikke rapportert så ofte. I noen tilfeller er vold, psykose og selvmord rapportert. Golomb har også publisert en serie kasuistikker på alvorlig irritabilitet assosiert med statin (8).

Mekanismen bak disse sjeldne bivirkningene er ikke kjent, men det kan ikke utelukkes at reduksjon i kolesterol og dermed også kolesterolsyntesen i hjernen, kan være en av årsakene. Tatley og Savage mener spesielt sammenhengen med aggresjon støtter en slik mekanisme. Det er f.eks. vist at kolesterolsenkende behandling gir kolesterolinduserte serotonerge endringer som er mest uttalt de første 2 månedene etter oppstart. Muligens kan et raskt fall i kolesterol eller ekstremt lavt kolesterolnivå ha størst betydning siden de samme bieffektene ikke er sett ved f.eks. kostholdsendringer (6). I så fall er disse psykiatriske effekten antagelig også doseavhengig. Etter seponering går bivirkningen(e) normalt raskt over, men det kan også i enkelte tilfeller ta måneder. Vi har ikke funnet beskrevet hvorvidt depresjonen kan ha periodisk karakter og antar kun seponering vil kunne avklare det.

Det er som nevnt (2) ikke godt dokumentert at det er forskjeller mellom de ulike statinene, men dersom fortsatt statinbehandling er indisert, kan et mindre fettløselig eller vannløselig statin forsøkes. Pravastatin er vannløselig, simvastatin skal ha høyest penetrasjon over blod/hjernebarrieren (6).

Konklusjon
HMG-CoA-reduktasehemmere (statiner) er assosiert med psykiske symptomer som søvnforstyrrelser (inkl. mareritt), depresjon, hukommelsestap og aggresjon. Dette anses å være sjeldne tilfeller. Det er ikke godt dokumentert at det er forskjeller mellom de ulike statinene, men dersom fortsatt statinbehandling er indisert, kan et mindre fettløselig eller vannløselig statin forsøkes. Pravastatin er vannløselig, simvastatin skal ha høyest penetrasjon over blod/hjernebarrieren.

RELIS database 2011; spm.nr. 578, RELIS Sør-Øst. (www.relis.no/database)