Spørsmål
En revmatolog har en pasient med Bekhterev som nylig har startet med Humira (adalimumab). Han har lys hud og har tidligere fått beskjed av fastlege om at han bør være oppmerksom på eventuell utvikling av malignt melanom. Revmatologen ønsker informasjon om adalimumab og risiko for malignt melanom.

Svar
Adalimumab er et humant monoklonalt antistoff mot tumornekrosefaktor-alfa (TNF-alfa), og ble godkjent i Europa i 2003. Dokumentasjonen på bivirkninger er mer begrenset enn for TNF-alfa-hemmerne infliksimab og etanercept, som har vært noe lengre på markedet. Mange av studiene på risiko for malignitet ved bruk av TNF-alfa-hemmere har imidlertid undersøkt på TNF-alfa-hemmere som gruppe (1 ,2).

TNF-alfa-hemmere og risiko for malignitet
På bakgrunn av grunnforskning og en teoretisk tilnærming er det spekulert i om TNF-hemmende legemidler kan øke risikoen for kreft. TNF er et viktig proinflammatorisk cytokin som induserer immunologiske forandringer. TNF er viktig for NK-celle- og CD8-lymfocytt-mediert drap av tumorceller, men tumorfremmende effekter er også beskrevet (3, 4).

Flere studier er gjennomført for å undersøke om TNF-alfa-hemmere øker risikoen for kreft, men resultatene er ikke entydige og det er for tidlig å trekke sikre konklusjoner. Få krefttilfeller, kort observasjonstid, samt økt risiko for kreft som følge av underliggende sykdom (som for eksempel revmatoid artritt) gjør det vanskelig å påvise en eventuell årsakssammenheng. Samtidig eller tidligere bruk av andre immunsuppressiva gjør det også vanskelig å trekke sikre konklusjoner om risiko ved bruk av ett spesifikt legemiddel (3).

Når det gjelder hudkreft er det i enkelte studier funnet økt risiko for ikke-melanom hudkreft (som basalcellekarsinom og plateepitelkarsinom) ved bruk av TNF-alfa-hemmere. I en meta-analyse av ni randomiserte placebokontrollerte studier med til sammen 3493 pasienter med revmatoid artritt som fikk TNF-hemmere (infliksimab eller adalimumab) og 1512 pasienter som fikk placebo, ble det funnet økt risiko for malignitet i behandlingsgruppen. Den vanligste krefttypen var ikke-melanom hudkreft, etterfulgt av lymfom. Det var ett tilfelle av malignt melanom. Odds ratio for malignitet i behandlingsgruppen var 3,3 (95 % konfidensintervall (KI): 1,2-9,1), og det var størst risiko ved bruk av høye doser. Lengden på studiene variere fra tre måneder til ett år. I en senere oppdatering med ytterligere inkluderte studier var odds ratio for malignitet i behandlingsgruppen nedjustert til 2,4 (95 % KI: 1,2-4,8). Det var ikke gjort noen spesifikke analyser på risiko for hudkreft (3, 4).

På anmodning fra europeiske legemiddelmyndigheter er det nylig gjennomført en større meta-analyse på randomiserte studier for infliksimab, adalimumab og etanercept på alle utprøvde indikasjoner, inkludert Bekhterevs sykdom. Meta-analysen inkluderte 74 randomiserte studier med til sammen 15 418 pasienter som fikk behandling med TNF-alfa-hemmer samt 7486 pasienter i kontrollgruppene. Gjennomsnittlig behandlingstid med TNF-alfa-hemmere var under 6 måneder. Forfatterne fant ingen generell økt risiko for kreft hos pasienter behandlet med TNF-alfa-hemmere, men risikoen for å få hudkreft av ikke-melanomtype var om lag fordoblet (5).

Randomiserte kliniske studier er som regel kortvarige (uker-måneder), og gir lite informasjon om langtidsrisikoen for kreft, men de kan gi en pekepinn på korttidsrisikoen. Observasjonsstudier, som har lengre oppfølgingstid enn randomiserte studier, og således er bedre egnet til å undersøke langtidsrisikoen for kreft, har så langt ikke påvist noen generell økt risiko for kreft ved bruk av TNF-alfa-hemmere. Denne typen studier har imidlertid også metodologiske begrensinger som gjøre det vanskelig å trekke sikre konklusjoner. Noen studier har antydet mulige forskjeller i risiko for kreft mellom de ulike TNF-alfa-hemmerne, men dette må bekreftes i andre studier (5, 6).

TNF-alfa-hemmere og malignt melanom
Immunsuppresjon kan teoretisk stimulere proliferasjon av melanocytter, og immunsupprimerte organtransplanterte pasienter har økt innsidens av melanom (7, 8). Det er sparsomt med spesifikk informasjon om TNF-alfa-hemmere og risiko for utvikling av malignt melanom. I tillegg til enkelte tilfeller av malignt melanom rapportert i kliniske studier (4, 7, 8) foreligger det også noen kasuistikker på reaktivering av latent melanom eller utvikling av primært malignt melanom ved bruk av TNF-alfa-hemmere, inkludert adalimumab (2,9-11). Tilgjengelig dokumentasjon gir ikke grunnlag for å konkludere noe om kausalitetsforhold, og det er per dags dato derfor uvisst om TNF-alfa-hemmere faktisk øker risikoen for malignt melanom (11). Flere forfattere anbefaler grundig undersøkelse av huden før oppstart med TNF-alfa-hemmere, samt regelmessig tett oppfølging, spesielt av risikopasienter, under behandlingen (9-11).

Konklusjon
Det er uavklart om TNF-alfa-hemmere gir en generell økning i risiko for kreft, men flere studier har vist en om lag fordobling i risiko for ikke-melanom hudkreft. Enkelte tilfeller på reaktivering av malignt melanom eller utvikling av primært malignt melanom ved bruk TNF-alfa-hemmere er rapportert i studier og kasuistikker, men det er uavklart om det er en årsakssammenheng. Det er tilrådelig med grundig undersøkelse av huden før oppstart med TNF-alfa-hemmere, samt regelmessig tett oppfølging, spesielt av risikopasienter, under behandlingen.