• Sykdom i leveren betyr ikke nødvendigvis at pasienten får endret legemiddel­metabolisme og effekt.
• Valg av analgetika må baseres på et klinisk skjønn som både tar hensyn til alvorlighetsgraden av leversvikten og behovet for smertedempende behand­ling.
• Ved lette til moderate smerter kan para­cetamol være et aktuelt valg.
• Norsk legemiddelhåndbok for helse­personell (NLH) inneholder en syste­matisk oversikt over dosering av ulike legemidler ved nedsatt leverfunksjon eller sykdom i lever.

SPØRSMÅL

Er det noen smertestillende medikamenter som kan brukes hos pasienter med leversvikt som har smerter?

SVAR

For å svare konkret på et slikt spørsmål må man få rede på hva slags leversykdom pasienten har. Samtidig må man finne ut omfanget og hva slags type smerter ­pasienten har, fordi dette vil påvirke valget av smertestillende. Denne bakgrunns­­in­for­masjonen er svært viktig, fordi doseringen av legemidler hos pasienter med leversvikt til sjuende og sist vil basere seg på et klinisk skjønn der de terapeutiske fordelene veies opp mot risikoen for toksisitet.

Leverskader

Leverskade og leversvikt benyttes gjerne som samlebetegnelser for en rekke sykdom­s­tilstander som har ulik opphav. Leveren er et komplekst organ med mange ulike funksjoner og en oppsiktvekkende evne til å ­regenerere. Det er derfor ikke overraskende at leversykdommer utgjør et bredt spekter av tilstander som varierer fra mild og ­selv­begrensende (for eksempel asymptomatiske, reversibele forhøyede leververdier) til ­alvorlig sykdom med høy mortalitet ­(fullminant leversvikt). Lever­enzymverdier (ASAT, ALAT og γ-GT) blir gjerne brukt for å si noe om graden av leveraffeksjon. I ­motsetning til nyre­sykdom­mer, der kreatinin kan benyttes til å forutse clearance av ­legemidler, kan ikke leverenzymer benyttes til å forutse i hvilken grad leverens evne til å bryte ned legemidler er nedsatt (1). 

Fordi leveren har en betydelig reserve­kapasitet, må en leveraffeksjon generelt være omfattende før leverens evne til å omdanne legemidler reduseres (1). Ved mindre ­endringer i nivåene av leverenzymene er det ikke nødvendig å redu­sere legemiddeldosen. I noen tilfeller kan leversvikten imidlertid bli så stor at ­leveren har nedsatt evne til å metabolisere legemidler. Dette skjer vanligvis først når albuminkonsentrasjonen i plasma synker og INR-verdien øker.

Årsaker til økt legemiddeltoksisitet ved leversykdom

Leversykdommer kan påvirke legemiddelresponsen ved flere ulike mekanismer (1). Redusert mengde og aktivitet til legemiddelmetaboliserende enzymer kan gi økt mengde uomdannet legemiddel med økt risiko for legemiddeltoksisitet. Leversykdom kan også medføre nedsatt syntese av ­proteinet albumin. Pasienter med en alvorlig leversvikt kan derfor ha en markant redusert mengde albumin i serum. Dette vil igjen kunne ­medføre en redusert proteinbinding hos legemidler som i utgangspunktet i stor grad er ­proteinbundet, noe som kan gi økt frekvens av bivirkninger. Akutt leversvikt og cirrhose (uttalt bindevevsdannelse i leveren, tidligere kalt skrumplever) kan også gi nedsatt syntese av koagulasjonsfaktorer. Lever­sykdom kan også påvirke legemiddelresponsen ved å påvirke blodgjennomstrømningen i leveren. Det er ellers risiko for væskeretensjon og for å utløse hepatisk encefalopati (levercoma) med varierende grad av endret bevissthetsnivå.

Valg av analgetika 

Norsk legemiddelhåndbok for helse­personell (NLH) inneholder en systematisk oversikt over dosering av ulike legemidler ved lever­sykdom eller nedsatt leverfunksjon (2). NLH er for tiden under oppdatering (3), men slår man opp på NSAID, opioidanalgetika og paracetamol finner man at alle legemidlene er angitt med restriksjoner eller med kontra­indikasjoner. Valg av analgetika til lever­pasienter kan således være en utfordring. 

Paracetamol

I motsetning til det man kanskje skulle tenke, kan paracetamol benyttes av de fleste pasienter med leversykdom (4–6). I tabellen i NLH er det derimot oppført at paracetamol skal unngås (2). Tilstrekkelige glutationlagre er en forutsetning for at paracetamol ikke skal virke levertoksisk. Hos pasienter med leversvikt blir imidlertid ikke glutationlagrene brukt opp så lenge pasientene benytter ­anbefalte para­cetamoldoser (3). Pasientene er derfor ikke i større grad utsatt for levertoksisitet hvis dosen holdes tilstrekkelig lav. Hos noen lever­pasienter vil paracetamol få en forlenget halveringstid. Doserings­­inter­vallet må derfor justeres hos disse ­pasien­tene.

NSAIDs

NLH oppgir at NSAIDs gir økt risiko for GI-blødning og væskeretensjon og skal unngås ved alvorlig leversvikt. Grunnen til at man bør være forsiktig med bruk av NSAIDs, er ikke først og fremst økt ­konsentrasjon av legemidlene, men at legemidlene kan føre til bivirkninger som gastrointestinale blødninger, nedsatt glomerulær filtrasjon, hemmet plateag­gresjon og ødemer. Pasienter med leversykdom har i utgangspunktet høyere forekomst av varicer, ulcussykdom og portal hypertensiv gastropati (5). På grunn av risikoen for gastrointestinale bivirkninger er NSAIDs-preparater derfor ikke velegnet hos disse pasientene. Cirrhosepasienter med væske i bukhulen har i tillegg økt ­risiko for akutt nyresvikt som følge av NSAID-indusert vasokonstriksjon. Lege­mid­del­substansenes hemmende effekt på prostaglandinsyntesen kan også føre til retensjon av vann og salter. Ved leverskade som gir nedsatt syntese av koagulasjonsfaktorer, kan NSAIDs og acetylsalisylsyre øke blødningsrisikoen (1). 

I boken «Drugs and the liver» er det angitt at bivirkningsrisikoen ved bruk av NSAIDs hos mange leverpasienter vil være større enn fordelene med behandlingen (6). Det angis videre at pasienter med fibrose, cirrhose og akutt leversvikt skal unngå all bruk av NSAIDs.

Opioider

NLH skriver at opioidanalgetika bør ­unngås eller at dosen bør reduseres (2). Når man skal vurdere risikoen ved å bruke et bestemt opioidanalgetikumet hos en pasient med leversykdom er både ­farmakokinetikken, farmakodynamikken og bivirkningsprofilen relevant (6). De fleste opioider blir metabolisert i leveren med høy first-pass effekt. Hvis lever­metabolismen eller blodstrømmen gjen­nom leveren blir redusert, er det fare for nedsatt clearance, noe som kan medføre forlenget virketid og mulig toksisitet. I ­tillegg finnes det mange pasientspesifikke og substansspesifikke forhold som både kan øke, men også redusere effekten av opioider. Dette gjør det vanskelig å forutse farmakokinetikken til opioider hos leverpasienter. Uavhengig om farmakokinetikken til et bestemt opioid endres, kan responsen på sedative legemidler være økt ved lever­sykdom. I tillegg til CNS-depresjon, kan morfin­likende legemidler gi obstipasjon. Ved alvorlig leversvikt kan legemidler som medfører obstipasjon og CNS-depresjon, slik som opioider, gi hepatisk encefalopati (1). På bakgrunn av de mange ulike faktorene må opioider brukes med forsiktighet ved ­leversykdom og pasienten må monitor
eres nøye.

Praktiske råd ved nedsatt leverfunksjon

Det er først ved mer uttalt leveraffeksjon med sviktende proteinsyntese, at legemiddel­metabolismen reduseres (1). I artikkelen «Bruk av legemidler ved nedsatt lever­funksjon» skriver Spigset at det er liten grunn til å redusere legemiddeldosen hvis albuminkonsentrasjonen eller INR-nivåene ikke er påvirket. Det er videre ­viktig å starte med en lav dose for deretter å øke gradvis og ­for­siktig ved behov. Legemidler med smal terapeutisk bredde bør unngås. Hvis det finnes analyse­metoder bør man utføre serum­konsentrasjonsmålinger av legemidlene.

KONKLUSJON

Da leveren har en betydelig reserve­kapasitet betyr ikke sykdom i leveren ­nødvendigvis at pasienten får endret legemiddelmetabolisme og effekt. Valg av analgetika til en pasient med leversvikt må baseres på et klinisk skjønn som både tar hensyn til alvorlighetsgraden til lever­svikten og behovet for smerte­dempende behandling. Vår vurdering er at para­cetamol kan benyttes hos de fleste ­pasienter med leversykdom, men vil ikke være tilstrekkelig smertestillende ved mer uttalte smerter. For alle typer smerte­stillende er det viktig å starte med lav dose og hvis nødvendig øke dosen gradvis og forsiktig. Når det er mulig, bør det utføres serum­konsentrasjonsmålinger av legemidlene.