Legemiddelindusert pankreatitt

De to viktigste årsakene til akutt pankreatitt er gallestein og alkoholmisbruk. Selv om mer enn 500 legemidler har vært assosiert med pankreatitt, er det estimert at bare 0,1-2 % av tilfellene av akutt pankreatitt er legemiddelinduserte. Nyere studier antyder en noe høyere insidens; 5,3 %. Den reelle insidensen er imidlertid usikker, da det i mange tilfeller er vanskelig å konstatere en årsakssammenheng. Legemiddelindusert pankreatitt varierer i alvorlighetsgrad fra mild til fatal, og behandlingen er symptomatisk samt seponering av mistenkt legemiddel (1,2).

Inkretinbasert terapi og pankreatitt

Nyere antidiabetika i form av såkalt inkretinbasert terapi består av glukagonlignende peptid-1 (GLP-1) analoger (exenatid og liraglutid) og dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4)-hemmere (sitagliptin, vildagliptin, saksagliptin og linagliptin). Disse senker blodsukkeret effektivt, er vektnøytrale og gir liten risiko for hypoglykemi (3). De kliniske studiene som lå til grunn for markedsføringstillatelsene avdekket ingen økning i risiko for pankreatitt, men etter markedsføring er det rapportert om flere tilfeller, herunder tilfeller på blødende eller nekrotiserende pankreatitt, både ved bruk av GLP-1 analoger og/eller DPP-4 hemmere (2-5).

Bivirkningsrapporter

På bakgrunn av signal fra spontanrapporterte bivirkninger gikk amerikanske legemiddelmyndigheter (FDA) allerede i 2007 ut med advarsler om mulig økt risiko for pankreatitt ved bruk av exenatid og noen år senere også sitagliptin (4). Det er imidlertid vanskelig å fastslå noen kausal sammenheng her. Diabetes type 2 kan i seg selv gi økt risiko for akutt pankreatitt, og pasientene har ofte komorbiditet som også er assosiert med økt risiko, for eksempel fedme og hypertriglyceridemi. I tillegg bruker disse pasientene også gjerne andre legemidler assosiert med pankreatitt, som for eksempel statiner og ACE-hemmere (2).

En nyere analyse av meldingene i FDAs bivirkningsdatabase i 2011 viste fortsatt en sammenheng mellom pankreatitt og bruk av sitagliptin eller exenatid. Det var imidlertid også en klar tidsmessig sammenheng mellom økning i antall meldinger og tidspunkt for advarslene fra legemiddelmyndighetene, og analyseresultatet kan ikke tolkes som en sikker reell økning i risiko for pankreatitt ved bruk av inkretinbasert terapi (4). Selv om det i litteraturen har vært mest fokus på exenatid og sitagliptin gir meldingene i FDAs bivirkningsdatabase også signal om mulig økt risiko for pankreatitt ved bruk av for eksempel liraglutid, linagliptin og saksagliptin (3).

Forskning og klinisk praksis

Det er motstridende resultater både fra dyrestudier og humane studier når det gjelder sammenheng mellom inkretinbaserte legemidler og pankreatitt (5). Flere randomiserte kliniske studier og meta-analyser av disse har ikke vist økt risiko for pankreatitt ved bruk av GLP-1 analoger og/eller DPP-4 hemmere. Studier har imidlertid ofte relativt få inkluderte pasienter, kort observasjonstid, selekterte pasientgrupper, og effekt heller enn bivirkninger har som regel vært primærfokus. Også observasjonsstudier på bruk av disse legemidlene i vanlig klinisk praksis har gitt motstridende resultater. Mens noen studier ikke har vist økt risiko for pankreatitt ved bruk av inkretinbasert terapi (5), viste en nylig publisert kasuskontrollstudie om lag dobling i risiko for innleggelse på sykehus med akutt pankreatitt hos pasienter som brukte sitagliptin eller exenatid sammenlignet med type 2 diabetes-pasienter som ikke brukte inkretinbaserte legemidler (6). Forfatterne av en mindre studie (N= 123) fant økning i serum lipase og serum amylase (mindre økning enn for lipase) hos pasienter med type 2 diabetes som hadde brukt DPP-4 hemmer eller GLP-1 analog sammenlignet med en kontrollgruppe uten inkretinbasert terapi. Betydningen av dette funnet er usikkert, men enzymstigningen kan tyde på at det foreligger en inflammasjon av pankreas (5,7). Det pågår for tiden en diskusjon om inkretinbasert behandling kan øke risikoen for pankreaskreft, og internasjonale legemiddelmyndighetene har legemidlene under oppsikt med hensyn til forekomst av blant annet pankreatitt og pankreaskreft (3,8).

Både GLP-1 analogene og DPP-4 hemmerne står på Legemiddelverket liste over legemidler under særlig overvåking, og pankreatitt er blant de reaksjonene det særskilt oppfordres om å melde (9). RELIS/Statens legemiddelverk* har per i dag mottatt 9 bivirkningsmeldinger om pankreatitt mistenkt utløst av GLP-1 analoger eller DPP-4 hemmere, hvorav 1 tilfelle på exanatid, 5 på liraglutid og 3 på sitagliptin (10).

KONKLUSJON

Tilgjengelige data gir foreløpig ikke grunnlag for noen sikker konklusjon om inkretinbasert terapi kan øke risikoen for pankreatitt (eller pankreaskreft). Spontanrapportering av mistenkte bivirkninger er et viktig verktøy i legemiddelovervåkningen, og klinikere oppfordres til å fortsette å melde fra om tilfeller hvor pankreatitt (eller kreft) mistenkes utløst av inkretinbasert terapi.

*) Statens legemiddelverk og RELIS understreker at spontanrapporterte bivirkningsmeldinger rapporteres på mistanke, og ikke dokumenterer årsakssammenheng mellom legemiddel og bivirkning.