Det vil alltid oppdages nye bivirkninger etter at et legemiddel er godkjent for markedet og blir tatt i bruk på en mer variert gruppe mennesker, enn i de kliniske studiene som lå til grunn for godkjenningen. Bruken i det virkelige liv innebærer behandling av pasienter som har andre samtidige sykdommer, bruker andre legemidler, er i andre aldre og har sammensatte livssituasjoner. Det er mange faktorer som kan påvirke effekten av legemidler, og det er ikke alltid mulig å forutsi hva disse kan være. Derfor fortsetter legemiddelfirmaene og myndighetene å overvåke legemidlers sikkerhet så lenge de er i bruk, blant annet ved hjelp av bivirkningsmeldinger fra helsepersonell.

Spontanrapporteringssystemet – fra enkeltmeldinger til signal

Bivirkningsmeldinger fra helsepersonell og pasienter etter vanlig klinisk bruk av legemidlene utgjør det vi kaller spontanrapporteringssystemet (se figur 1). Hensikten med systemet er å oppdage signaler om mulige nye bivirkninger så tidlig som mulig. Signalene må utredes nærmere før man eventuelt kan fastslå at det er årsakssammenheng mellom reaksjon og legemiddelbruk. Dersom det konkluderes med en sammenheng, vil ny kunnskap gjøres tilgjengelig for helsepersonell, for eksempel ved at informasjonen i preparatomtalen (SPC) oppdateres.

Figur 1. Spontanrapporteringssystemet. Illustrasjon: Legemiddelverket

Hva skjer med meldingene?

Alle meldinger som sendes inn av helsepersonell og pasienter registreres i det norske bivirkningsregisteret, som er et nasjonalt helseregister. Legemiddelverket er ansvarlige for registerdataene og benytter disse i sin løpende overvåking av alle legemidler som brukes i Norge. Behandlingen av meldingene i registeret er todelt, der dataene først behandles på individnivå, deretter i større analyser på populasjonsnivå.

Individnivå

Saksbehandling av bivirkningsmeldinger fra helsepersonell gjøres av Folkehelseinstituttet (vaksiner) og RELIS (alle andre legemidler) og omfatter:

• Vurdering av om meldingen er alvorlig eller lite alvorlig etter fastsatte alvorlighetskriterier og/eller faglig skjønn. Alvorlige meldinger saksbehandles først.
• Koding av meldingen etter internasjonalt medisinsk kodeverk, slik at symptomer, sykdommer og legemidler gis et standardisert format, som gjør det lettere å sammenlikne bivirkningsmeldinger fra flere land.
• Vurdering av hvor sannsynlig årsakssammenhengen mellom mistenkt(e) legemiddel/ler og meldt bivirkning er, etter internasjonale kriterier og ut fra tilgjengelig informasjon (årsaksvurdering, se under).
• Skriftlig tilbakemelding til melder med årsaksvurdering, kommentarer og referanser. Resultatet av vurderingen fra Folkehelseinstituttet (FHI) kan inneholde råd om videre vaksinasjon.

Meldinger innsendt av pasient/pårørende via helsenorge.no saksbehandles av Legemiddelverket og kodes som ovenfor, men melder mottar ikke individuell tilbakemelding med årsaksvurdering.

Årsaksvurdering

RELIS og FHI vurderer sannsynlighet for en årsakssammenheng etter kriterier definert av Verdens helseorganisasjon (WHO). Denne vil ikke nødvendigvis alltid sammenfalle og må ikke forveksles med kliniske vurderinger av om det foreligger en årsakssammenheng.

De mest brukte kategorier for årsakssammenheng er:
sikker – sannsynlig – mulig – lite sannsynlig – ikke klassifiserbar.

Årsaksvurderingen er basert på opplysningene i meldingen.Tidsrelasjonen mellom legemiddelbruken og reaksjonen, samt detaljer om klinisk presentasjon og forløpet av reaksjonen, er viktig når årsakssammenhengen vurderes. Andre mulige årsaker som kan forklare reaksjonen, for eksempel andre legemidler, naturmidler/kosttilskudd eller underliggende sykdom og patologiske laboratorieprøver, vurderes også.

Populasjonsnivå

Oppfølging av data basert på bivirkningsmeldinger omfatter:

• Utveksling av data

> Legemiddelverket videreformidler fortløpende bivirkningsmeldinger, uten identitetsopplysninger, til det europeiske legemiddelkontoret (EMA).
> EMA sikrer at bivirkningsinformasjonen oversendes til WHOs verdensomspennende bivirkningsdatabase.
> Legemiddelfirma får tilgang til informasjon om bivirkningsmeldinger for egne legemidler fra EMAs database.

• Signaldeteksjon

Legemiddelverket, EMA, WHO og legemiddelfirmaene gjør fortløpende analyser av sine bivirkningsdata. Analysene består av både statistiske beregninger og gjennomgang av data for å avdekke ukjente bivirkninger.

• Analyse av signaler

Når det avdekkes et signal, gjøres det en grundigere analyse for å vurdere om det kan være en ny bivirkning av legemidlet, eller om det er andre faktorer som kan forklare signalet.

• Kunnskap om legemidlet (kan reaksjonen forklares farmakologisk?) og allerede kjente bivirkninger for preparatet
• Eventuelle tidligere spontanrapporter, vitenskapelige studier eller kasuistikker med mer
• Tiltak

> Oppdatere preparatomtalen med ny bivirkningsinformasjon
> Innskrenke bruksområdet for å minimere risiko for bivirkninger
> Pålegge tilbaketrekning av legemidlet fra markedet (sjeldent)

Underrapportering

Bivirkningsregisteret er ikke en systematisk oversikt over alle bivirkninger som oppstår og spontanrapporter må tolkes med varsomhet. Alle hendelser blir ikke meldt inn, og underrapportering er et kjent problem. Meldingene kan derfor ikke brukes til å beregne frekvensen av bivirkninger, fordi de meldte bivirkningene er en ukjent andel av det totale antallet tilsvarende hendelser. Frekvensangivelsen for bivirkninger i preparatomtalene er basert på de kliniske studiene som ligger til grunn for godkjenningen av legemidlet.

Det nytter å melde – meld på mistanke!

Ved å rapportere mistenkte legemiddelbivirkninger bidrar du til økt kunnskap om legemidlenes sikkerhet. Bivirkninger som ble oppdaget i forbindelse med massevaksinering mot covid-19 viser hvordan spontanrapporteringssystemet fungerer til nettopp dette, når helsepersonell er årvåkne og melder på mistanke. Etter hvert som svært mange personer ble vaksinert, kom det også inn veldig mange bivirkningsmeldinger på forskjellige typer reaksjoner og symptomer som man ikke hadde sett i de kliniske studiene, men som man mistenkte at kunne skyldes vaksinen.

Årsakssammenheng mellom vaksinene og noen av de mer alvorlige bivirkningene ble fastslått ganske raskt, for eksempel tilstandene med både blødninger, blodpropper og lave trombocyttverdier (VITT/TTS). Disse bivirkningene ble tidlig oppdaget av observante leger i blant annet Norge og meldt videre til legemiddelmyndighetene som stoppet bruken av den aktuelle vaksinen kort tid etterpå. De europeiske legemiddelmyndighetene har nylig vurdert om det er sammenheng mellom koronavaksinene og menstruasjonsforstyrrelser og konkluderte med at produktinformasjonen om vaksinene nå skal oppdateres med informasjon om kraftige menstruasjonsblødninger som en kjent bivirkning. I Norge kom de første bivirkningsmeldingene om denne typen bivirkninger allerede på forsommeren 2021 og ble raskt meldt videre til EMA. Dette eksemplet viser at arbeidet med å utrede mulige signaler også kan ta lengre tid.

Man trenger ikke å være sikker på at det er en sammenheng  mellom legemiddelbruken og pasientens reaksjoner eller symptomer for å melde. Det er ved å melde på mistanke at man kan oppdage nye, mulige  bivirkninger – også for andre legemidler enn koronavaksinene.

Illustrasjon: Thomas Pahr

Nyttige meldinger fra farmasøyter

I neste utgave av NFT presenteres eksempel på bivirkningsmeldinger fra farmasøyter som avdekket uheldig bruk av legemidler og hadde betydning for videre bruk av disse preparatene.

Lære mer? Les mer om bivirkningsmeldinger

Ta RELIS’ e-læringskurs om bivirkninger

Denne artikkelen er den andre i en artikkelserie med tre artikler, og de to andre kan leses her:

Bli ein legemiddeldetektiv – kvifor, kva og korleis melde biverknader

Legemiddeldetektiver i praksis – farmasøyter avdekker ukjente bivirkninger.