Vurdering
Vi finner at grunnlaget for bruk av metenamin som profylakse mot residiverende urinveisinfeksjoner er styrket, men behandlingen er fremdeles ikke godt dokumentert. Behandling med metenamin må vurderes hos den enkelte, og dersom den ikke viser effekt i form av færre urinveisinfeksjoner over tid, bør behandlingen seponeres.

Innledning
Metenaminhippurat (Hiprex) brukes som profylakse ved residiverende urinveisinfeksjoner, blant annet hos sykehjemspasienter (1,2). Vi skrev i nettsaken fra 2017 at dokumentasjonen for effekt hos eldre er sparsom, men en kan ikke utelukke at metenamin kan være nyttig for noen pasienter (3). Det er nå tilkommet flere studier, og effekten generelt er således bedre dokumentert.

Teoretisk grunnlag for effekt
Metenaminhippurat spaltes til metenamin og hippursyre. Virkestoffet metenamin virker ved at middelet hydrolyseres til formaldehyd i sur urin. Formaldehyd (kjemisk formel HCHO) har en bredspektret antibakteriell virkning, som kommer av at middelet denaturerer bakterienes enzymer. Middelet er ikke resistensdrivende (4-6).

Det er konsentrasjonen av formaldehyd i urinblæren som betyr noe for den antimikrobielle effekten. For at metenamin skal virke antibakterielt må følgende være oppfylt (4-6,7):

1. Urinens pH må være lavere enn 6, helst ned mot 5,5. Dette fordi omdanningen av metenamin til formaldehyd er avhengig av pH i urinen.
2. Konsentrasjonen av formaldehyd må være over et visst nivå.
3. Formaldehyd må virke i blæren over litt tid.

Metenamin kan ikke forventes å ha effekt hos pasienter med permanent kateter på grunn av for kort virketid. Hos pasienter med hyppig vannlating vil man heller ikke kunne forvente effekt (4).

Måling av urinens pH kan være til hjelp for beslutning om oppstart av, og/eller seponering av metenamin
Ved en urin-pH på 5,5-6 og en normal urinmengde og vannlatingsfrekvens, er det mulig å oppnå antibakteriell konsentrasjon av formaldehyd. Ved pH>6 kan en derimot ikke vente særlig effekt av metenamin (4). Lege kan derfor vurdere å måle urinens pH, både forut for behandlingen og under behandling.

Kolonisering med Proteus, Klebsiella og Pseudomonas kan medføre basisk urin, og metenamin vil dermed ofte ikke kunne omdannes til formaldehyd når disse bakteriene er tilstede (4,7,8).

Surgjøring med C-vitaminer ikke anbefalt
En sykehjemsstudie fra 2011 viste at 20% av pasientene som ble behandlet med metenamin, også fikk vitamin C. Vitamin C-tilskudd i normale doser har liten effekt på pH (6) og administrasjon av høye doser askorbinsyre er assosiert med utvikling av nyrestein (9). Vi anbefaler derfor ikke å gi vitamin C-tilskudd som surgjørende preparat.

Bedre dokumentasjon enn før, men fremdeles ikke godt dokumentert effekt
Oppslagsverket UpToDate anbefaler i første rekke andre tiltak enn metenamin ved residiverende enkel cystitt hos kvinner. Metenamin er listet som et tiltak med usikker effekt (10). Vi vil likevel fremheve at i 2022 ble det publisert flere studier som så på bruk av metenamin mot residiverende urinveisinfeksjoner (11-14). To randomiserte ikke-blindede studier undersøkte begge effekten av forebygging av urinveisinfeksjoner hos kvinner over 18 år, hvor lignende effekt som antibiotika ble rapportert (11,12). I den ene studien var bruk av metenamin som profylakse assosiert med flere urinveisinfeksjoner enn antibiotika, men kravet som var satt til non-inferiority ble likevel nådd. Forekomsten av urinveisinfeksjoner i begge gruppene var lave i studieperioden, og det var ikke krav om mikrobiologiske prøver for å bli diagnostisert med urinveisinfeksjon. Det var betydelig kryssover mellom gruppene i studien, noe som er uheldig for å kunne stole på resultatene (12). En retrospektiv observasjonsstudie fant at bruk av metenamin førte til lengre tid mellom urinveisinfeksjoner enn før hos eldre (13).

En norsk studie gjorde uttrekk av Reseptregisteret for å se om brukere av metenamin fikk mindre antibiotika enn andre mot urinveisinfeksjoner. De fant større reduksjon i bruk av antibiotika vanligvis brukt mot urinveisinfeksjoner i gruppen som brukte metenamin enn kontrollgruppen, ved å analysere antibiotikabruk 2 år før inklusjon i studien mot 2 år etter (14). En slik studie har høy risiko for skjevheter, blant annet vet man ikke vet hvem som faktisk hadde urinveisinfeksjon.

Randomiserte dobbelt-blindede kliniske studier med bruk av metenamin som profylakse mot residiverende urinveisinfeksjoner over lengre tid hos et større antall pasienter, gjerne hos eldre, er ønsket.

Bivirkninger og forsiktighetsregler
Det er generelt få bivirkninger ved bruk av metenamin, en kilde oppgir at under 3,5% av brukerne får bivirkninger (15). Dersom pasienten får bivirkninger som dysuri, utslett, kvalme eller mageproblemer bør behandlingen vurderes seponert. Det har også vært registrert tilfeller av lett forhøyede leverprøver assosiert med bruk av metenamin (15).

Metenamin bør ikke brukes ved GFR under 50 ml/min (2) på grunn av risiko for akkumulering og påfølgende toksisitet. Metenamin bør heller ikke brukes samtidig med sulfonamider (for eksempel Bactrim®), da samtidig bruk kan føre til utfellinger og krystalldannelse (15). Vi har i denne utredningen bare sett på mulige interaksjoner med andre antibakterielle midler.

Seponér metenamin hos pasienter der middelet ikke har effekt
Hos pasienter som settes på metenamin som langtidsprofylakse bør effekten evalueres, for eksempel etter 3-6 måneder. Dersom behandling med metenamin ikke viser effekt i form av færre urinveisinfeksjoner over tid, bør behandlingen seponeres.