Doksylamin er et førstegenerasjons antihistamin med hypnotisk og sedativ effekt, samt antiemetisk og antikolinerg aktivitet, som har vært tilgjengelig på det amerikanske markedet siden 1950-tallet. Per nå er to preparater med doksylamin markedsført i Norge. Det ene er et rent doksylaminpreparat (Zonat) godkjent for kortvarig symptomatisk behandling av forbigående insomnia (søvnvansker) hos voksne >18 år. Astma er angitt som en kontraindikasjon i preparatomtalen til Zonat (1). I januar 2023 ble preparatet Xonvea, som inneholder en kombinasjon av doksylamin og pyridoksin til bruk ved svangerskapskvalme, også tilgjengelig i Norge. I preparatomtalen står det at preparatet skal brukes med forsiktighet hos pasienter med astma (2).

Vi kan ikke se at tilsvarende advarsler gis i preparatomtalene for øvrige førstegenerasjons antihistaminer på det norske markedet, bortsett fra Phenergan (prometazin). For denne står det: Prometazin kan gjøre lungeslimet tykkere og minske opphosting, det bør derfor brukes med forsiktighet til pasienter med astma, bronkitt og bronkiektasier (3).

Evidensgrunnlaget for å advare mot bruk hos astmapasienter

Bakgrunnen for forsiktighetsregelen og kontraindikasjonen for bruk av henholdsvis Xonvea og Zonat hos astmapasienter er trolig at det har blitt antydet at den antikolinerge effekten av førstegenerasjons antihistaminer kan redusere volumet og forårsake fortykning av bronkiale sekreter, noe som potensielt kan føre til blokkering av luftveiene (3). Denne effekten av antihistaminer er imidlertid ikke dokumentert, og påstanden om at dette kan ha klinisk betydning hos astmapasienter er av eldre dato (4-6).

Vi har funnet artikler som refererer til at det på 1940-tallet ble publisert tre studier som dannet grunnlaget for antagelsen om en uheldig effekt av antihistaminer hos astmapasienter. Vi har ikke tilgang til originalstudiene, men det er grunn til å anta at det generelt er betydelige metodologiske svakheter i slike gamle studier. I disse studiene ble antihistamin gikk som ledd i behandling av akutte astmaanfall, og studiene har blant annet  blitt kritisert for å overfortolke resultatene med bakgrunn i at kun syv av total 150 pasienter som fikk et antihistamin for akutt astma følte seg verre eller hadde en reduksjon i lungefunksjon, mens 30 av 150  følte seg bedre eller hadde forbedret lungefunksjon (7).

I 1983 publiserte Dr Schuller en artikkel om tematikken med bakgrunn i observasjon av at 10 av totalt 500 barn i hennes praksis med astmapasienter rapporterte tetthet i brystet, og noen med etterfølgende hvesing etter å ha brukt antihistaminet bromfeniramin. I disse tilfellene var antihistaminet ikke brukt i behandling av astma-anfall, men på grunn av samtidig allergi. For å undersøke denne sammenhengen nærmere ble disse 10 barna i tillegg til 10 barn som ikke hadde de nevnte symptomene etter bruk av bromfeniramin (=kontrollgruppen) inkludert i en studie der lungefunksjonen (FEV₁ og FEV_25-75) ble målt før og etter inntak av bromfeniramin. Resultatene viste en reduksjon i FEV₁ og FEV_25-75 på henholdsvis 25 % og 30 % etter 60 minutter i studiegruppen sammenlignet med baseline målinger. Premedisinering med teofyllin (bronkodilator) hindret nedgang i lungefunksjonen i studiegruppen. I kontrollgruppen var det en økning i FEV₁ og FEV_25-75 på henholdsvis 7 % og 8 % etter 60 minutter sammenlignet med baseline målinger. Dr. Schuller konkluderte med at dette tyder på at det kan finnes en undergruppe av barn med astma som kan reagere negativt på bromfeniramin, og at man hos disse barna bør vurdere samtidig administrasjon av bronkodilatator når bruk av slike preparater er indisert (8).

Vi har ved søk i medisinske oppslagsverk og databaser ikke funnet studier eller kasuistikker som spesifikt beskriver at doksylamin kan forårsake forverring av astma.

Regulatoriske anbefalinger

I 1988 publiserte American Academy of Allergy, Asthma, and Immunology en posisjonserklæring, signert av blant annet Dr. Schuller, hvor de anga at antihistaminer ikke er kontraindisert ved astma med mindre tidligere bivirkninger er observert (5). Etter å ha gjennomgått publisert litteratur og annen tilgjengelig informasjon, fjernet amerikanske legemiddelmyndigheter (Food and Drug Administration (FDA) i 1993 advarselen mot bruk av reseptfrie antihistaminer hos personer med astma. Beslutningen var basert på konklusjonen fra et møte i 1990 i FDAs rådgivende komité for lunge og-allergimedisiner, der deltakerne mente at førstegenerasjons antihistaminer ikke hadde tilstrekkelige antikolinerge effekter til å være problematiske for pasienter med astma (6, 9). Vi kan her nevne at doksylamin er av FDA klassifisert på lik line med andre reseptfrie antihistaminer (10).

Hvordan forholde seg til advarselen i preparatomtaler mot bruk doksylamin hos astmapasienter?

Ifølge oppslagsverket AHFS er det noen klinikere og produsenter som forsetter å advare mot bruk av førstegenerasjons antihistaminer hos astmapasienter på grunn av nevnte potensielle antikolinerge effekter på bronkiale sekreter. Ved tidligere kontakt med produsenten av Zonat, Karo Pharma, oppga de at kontraindikasjonen hos pasienter med astma ble oppgitt i preparatomtalen for å være på den sikre siden, med bakgrunn i den omtalte antikolinerge effekten (11). De fleste eksperter og klinikere mener imidlertid at det foreligger lite, om noe, direkte dokumentasjon for antihistamin-indusert forverring av astma sekundært til bronkial uttørking, og heller ikke dokumentasjon som gir grunnlag for å unngå bruk av antihistaminer med antikolinerge effekter hos astmapasienter (4).