Begrepet «side effect» på engelsk brukes om positive og negative bivirkninger av et legemiddel (1). Bivirkningene kalles også «collateral reactions» fordi de oppstår ved terapeutiske doser. Bivirkningene kan skyldes en annen farmakologisk effekt enn den terapeutiske, eller at den terapeutiske effekten oppstår i et annet vev (2).

Positive bivirkninger identifiseres vanligvis gjennom utilsiktede oppdagelser, og kan føre til sekundærbruk av eksisterende legemidler («drug repurposing») (3). Sekundærbruk innebærer reduserte kostnader og tid til godkjenning sammenlignet med ny legemiddelutvikling. Klinisk utprøving er allerede gjennomført, og farmakokinetikk, bivirkninger og interaksjoner er beskrevet (4). Utfordringen er sikkerhet ved off-label forskrivning til nye pasientgrupper før ny forskningsbasert kunnskap om slik bruk foreligger, og legemiddelet eventuelt får en ny godkjent indikasjon.

Betablokkere og kandesartan er eksempler på hjerte-kar legemidler som brukes ved migrene (5). Kandesartan har ikke migrene som godkjent indikasjon, og sekundærbruk ved migrene skyldes en utilsiktet oppdagelse (6). Nylig har en norsk studie med data fra Reseptregistret gitt holdepunkter for at statiner kan forebygge migreneanfall (7). Forskere ved NorHead (Norsk senter for hodepineforskning) har allerede startet arbeidet med en stor klinisk studie for å måle effekten av etablerte kolesterolsenkende medisiner som forebyggende tiltak mot kronisk og episodisk migrene (8). Erfaringer med sekundærbruk av statiner ved migrene, samt hypoteser om det farmakologiske grunnlaget for slik bruk beskrives kort i denne artikkelen.

Statiner

Statiner hemmer enzymet HMG-CoA-reduktase i lever og i andre vev. Dette enzymet er hastighetsbegrensende i dannelse av forstadier til kolesterol og en rekke andre biologisk viktige substanser (9). Denne grunnleggende biologiske virkningsmekanismen tilsier at statiner kan påvirke en rekke vev og celler i kroppen, og dette gir forhåpninger om å finne ut om legemidlene egner seg for sekundærbruk ved en rekke tilstander. I tillegg har statiner pleiotrope effekter som oppfattes som uavhengig av effektene på kolesterol. Pleiotrope effekter inkluderer blant annet stabilisering av plakk, redusert inflammasjon og trombose, redusert oksidativt stress, bedret endotelfunksjon og vaskulær tonus (10). En utfordring er at pleiotrope effekter er vist i en rekke prekliniske studier, men ikke konsistent i kliniske studier (10).

Statiner betraktes som særlig velegnet for å oppdage mulig sekundærbruk gitt omfang av forskrivning og en god sikkerhetsprofil (11). Siden statiner brukes i forebygging av kardiovaskulære hendelser, som for eksempel hjerte- og hjerneinfarkt, vil mange pasienter eksponeres for legemidlene i lengre tid. Disse pasientene kan ha andre sykdommer (for eksempel migrene), og dette gir muligheten for å oppdage positive effekter på symptomer knyttet til andre sykdommer.

Migrene

Patofysiologien ved migrene er ikke endelig bestemt, og hypotesen om vasodilatasjon av ekstrakranielle arterier er delvis avvist (12-14). Komplekse perifere og sentrale smertemekanismer som involverer en rekke strukturer i sentralnervesystemet med endret prosessering av sensoriske stimuli er foreslått (12-14). Bruk av magnetisk resonans billeddannelse har gitt oss ny kunnskap om hvilke områder som er involvert i de ulike fasene av migrene (13). Spesielt det trigeminovaskulære system samt områder i hjernestammen og hjernebarken er sentrale (12-14). Aktivering av trigeminovaskulære nevroner og frigivelse av vasoaktive signalmolekyler som induserer lokale, inflammatoriske reaksjoner er foreslått (15). Smerte ved migrene oppfattes i dag som en nevrovaskulær og ikke en vaskulær prosess. Bare for noen år tilbake var forebyggende behandling av migrene hovedsakelig basert på sekundærbruk av legemidler, og deres effekt ved migrene ble gjerne forklart av pleiotrope effekter. Først i de senere år har ny kunnskap om patofysiologi ved migrene ført til utvikling av legemidler med mer spesifikke angrepspunkter som kalsitoningenrelatert peptid (CGRP) og CGRP-reseptor. Legemidlene inkluderer parenterale monoklonale antistoffer (CGRP-antistoffer) eller perorale småmolekylære CGRP-antagonister (gepanter) (15).

Statiner og migrene

Det foreligger økende dokumentasjon for at alle statiner, uavhengig av fettløselighet, kan nå sentralnervesystemet. Statiner hevdes å kunne endre lipid homeostase, nevrotransmisjon, nevrogenese, og gi beskyttelse ved traume, betennelse og oksidativt stress (11).

Pasienter med migrene med aura kan ha en kardiovaskulær risikoprofil som tilsier bruk av statin for å forebygge slag. Pleiotrope effekter ble foreslått som mulig forklaring i den første kasusbeskrivelsen av statin som forebyggende mot migrene fra 2006. Den beskrev en pasient med perifer arteriesykdom og hyperlipidemi med hyppige anfall av migrene med aura som ble forskrevet 20 mg atorvastatin daglig. Ved 3 måneders kontroll var anfallene borte, og etter 2 år hadde pasienten fremdeles ingen anfall (16).

Senere kliniske studier (observasjons- og behandlingsstudier) har vist positive effekter av statiner selv om dokumentasjonsgrunnlaget er begrenset (17, 18). En dobbel-blind, placebo-kontrollert studie randomiserte 57 voksne pasienter med episodisk migrene til 20 mg simvastatin og vitamin D3 (1000 IE) eller placebo i 24 uker. I gruppen som fikk statin og vitamin D3 erfarte 8 pasienter (25%) en 50% reduksjon i antall migrenedager etter 12 uker, og 9 pasienter (29%) etter 24 uker. Kun 1 pasient i placebogruppen responderte på behandling, og effektstørrelsen i studien (3 færre migrenedager per mnd) er ifølge forfatterne sammenlignbar med andre forebyggende legemidler (19).

To trippel-blindede, placebo-kontrollerte studier fant en forsterket forebyggende effekt av å legge til atorvastatin 20 mg til valproat 500 mg i 2 måneder (20), eller atorvastatin 40 mg til nortriptylin 25 mg i 24 uker, sammenlignet med tillegg av placebo (21). En tredje studie med dette designet fant en positiv effekt av å kombinere propranolol og rosuvastatin (22). En studie som direkte sammenlignet atorvastatin 40 mg med valproat 500 mg daglig fant ingen signifikant forskjell over en observasjonstid på 3 måneder med hensyn til effekt og sikkerhet (23). Det synes som statiner er sammenlignbare med andre forebyggende legemidler ved migrene.

Mekanismer og kontroverser

Hvilke mekanismer som er ansvarlige for en forebyggende effekt av statiner ved migrene er foreløpig ukjent. Skyldes det en lipidsenkende effekt og/eller pleiotrope effekter? Vil pleiotrope effekter oppstå ved lavere doser av statiner enn det som anbefales ved hjerte-karsykdom? Vil intensivering av behandling øke den forebyggende effekten ved migrene? I såfall, hvordan blir toleranse i pasientgruppen?

En kilde hevder at det har vært nesten umulig å vise om pleiotrope effekter som bedret endotelfunksjon, redusert vaskulær inflammasjon og stabilisering av plakk skjer uavhengig av statiners effekt på lipider (24). Statiners effekt på HMG-CoA reduktase påvirker for eksempel isoprenylering (påhekting av hydrofobt molekyl) av proteiner og berører en rekke biologiske prosesser. I tillegg har resultater fra kliniske studier med PCSK9-hemmere utfordret hypotesen om at pleiotrope effekter er unikt for statiner (10, 24). På den andre siden har analyser vist at statiner per enhet LDL-C reduksjon bedrer klinisk utkomme ved hjerte-karsykdom mer enn ikke-statiner (24).

Sekundærbruk av statiner ved migrene, og andre kroniske lidelser, kan gi oss bedre kunnskap om det finnes unike positive bivirkninger ved bruk av legemiddelgruppen. Strategier som er foreslått for å dekke kunnskapshullet i forhold til pleiotrope effekter er (24): utvikle nye molekyler som ikke berører isoprenylering, kliniske studier som sammenligner statiner med andre lipidsenkende legemidler, og basalstudier rettet mot å forstå spesifikke effekter av legemiddelgruppen. Mendelsk randomisering hvor man har studert sammenheng mellom genetisk betinget lipidprofil med risiko for migrene har pekt på HMG-CoA og lipoprotein lipase som aktuelle målproteiner for legemidler som kan forebygge migrene (25).

Konklusjon

Statiner er vist å forebygge migrene. Positive bivirkninger i form av pleiotrope effekter er foreslått som forklaring på denne effekten. Statiners lipidsenkende egenskaper kan ikke utelukkes. Sekundærbruk av statiner ved migrene medfører behov for nye basale og kliniske studier for å optimalisere behandlingen. Dette kan gi ny kunnskap om migrenes patofysiologi og identifisering av spesifikke angrepspunkter vil forhåpentligvis føre til mer effektiv forebyggende behandling.